论文总字数：25873字

摘 要

紫杉醇是从红豆杉中提取的一种重要的抗肿瘤药物，已被证明对多种癌症有显著的疗效。但是紫杉醇等抗肿瘤药物极差的水溶性大大限制了其在临床医疗上的广泛使用。利用两亲嵌段聚合物胶束载紫杉醇可极大的改善紫杉醇在临床中的疗效，针对目前两亲嵌段聚合物载药胶束制备工艺的缺陷，项目组开发了超临界二氧化碳法诱导载药胶束形成的新工艺，为进一步提高制得胶束的性能。本文拟合成具有一端亲水、一端亲ScCO₂性能的两亲嵌段聚合物，并优化其制备条件

首先，以乙醇、二硫化碳、氢氧化钾为原料先合成乙基黄原酸钾，再与2-溴丙酸乙酯反应得到黄原酸酯链转移剂。再以醋酸乙烯酯为单体，第一阶段制备的黄原酸酯作链转移剂，AIBN作引发剂，用RAFT方法制备聚醋酸乙烯酯。将得到的聚醋酸乙烯酯作为亲超临界二氧化碳链段、聚乙二醇甲基丙烯酸酯作为亲水链段，制备两亲嵌段共聚物。

实验结果表明，成功合成出黄原酸酯链转移剂与聚醋酸乙烯酯，在此基础上，本文研究了醋酸乙烯酯合成的最佳反应条件，即醋酸乙烯酯RAFT聚合反应时，最佳反应温度为60℃，单体、链转移剂、引发剂摩尔比为100:1:0.5为最佳引发剂浓度。经过聚合物自组装反应，成功合成出共聚物PVAc-b-PEGMA，通过TEM对聚合物胶束的观测表明，聚合物胶束具备一定的载药能力，为载药胶束的制备奠定了基础。

关键词：超临界二氧化碳、RAFT聚合、聚醋酸乙烯酯、两亲嵌段聚合物,优化

THE SYNTHESIS OPTIMIZATION AMPHIPHILIC BLOCK POLYMER USED FOR DRUG-LOADING SYSTEM

Abstract

Paclitaxel that first extracted from Chinese yew is a significant antitumor drug and has been proved to have significant effect towards many kinds of cancer diseases. However, the poor water solubility of paclitaxel greatly limits its widespread application in clinical application. We can greatly improve the taxol in the clinical curative effect by using amphiphilic block polymer micelle. In view of the present drug-loading amphiphilic block polymer micelle preparation technology of defects, we have developed the preparation method of drug loaded micelles based on supercritical carbon dioxide . This thesis intended to synthesize an amphiphilic block polymer which possesses an hydrophilic radical in one end and a ScCO₂-philic radical in the other end and to optimize preparation conditions as well.

Firstly, ehtyl potassium xanthate is synthesized by ethanol, carbon bisulfide and potassium hydroxide. The ehtyl potassium xanthate is reacted with 2-ethyl propionate to generate the xanthate chain-transfer agent. After that ,combining with vinyl acetate as monomer, xanthate as chain-transfer agent, and AIBN as polymerization initiator to adopt RAFT technique and prepared vinyl acetate polymer. The amphiphilic block copolymer was finally synthesized with polyvinyl acetate as the ScCO₂-philic radical and hydroxyethyl methylacrylate as the hydrophilic radical. The amphiphilic block copolymer could be self-assembly.

The experimental result showed that xanthate chain-transfer agent and polyvinyl acetate are successfully synthesized. The most appropriate reaction temperature is 60℃, the mole ratio of monomer, chain-transfer agent and polymerization initiator is 100:1:0.5. The copolymer, PVAc-b-PEGMA, is synthesized in the polymer self-assembly reaction. The polymer micelles are detected with TEM, whose result showed the polymer micelles are capable as the drug carrier and made contribution to the prepare of drug-loaded micelles.

KEY WORDS: ScCO₂, RAFT, PVAc, amphiphilic block polymer，optimization

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 引言 1

1.2两亲性共聚物 1

1.2.1 两亲性共聚物的定义与结构 2

1.2.2 两亲性共聚物的性能 2

1.2.3 两亲性聚合物在超临界二氧化碳中的溶解性能测试 3

1.3 超临界二氧化碳的概念 3

1.3.1超临界流体的性质 3

1.3.2超临界流体的特点 3

1.3.3 超临界二氧化碳的特点 4

1.4 活性聚合方法 5

1.4.1活性阴离子聚合 5

1.4.2活性阳离子聚合 6

1.4.3活性自由基聚合 6

1.4.4原子转移自由基聚合反应（ATRP） 6

1.4.5可逆断裂链转移聚合法（RAFT） 7

1.6两亲性共聚物载药胶束的制备方法 8

1.6.1透析法 8

1.6.2有机溶剂挥发法 8

1.6.3基于超临界二氧化碳的制备方法 9

1.7 本文的研究目的和主要研究内容 9

1.7.1 本文的研究目的 9

1.7.2 本文的主要研究内容 9

第二章 链转移剂的合成和表征 11

2.1引言 11

2.2实验试剂与仪器 11

2.3实验步骤 12

2.4链转移剂的表征 12

2.5小结 13

第三章 两亲嵌段聚合物的合成及工艺优化 15

3.1 聚醋酸乙烯酯的合成 15

3.1.1前言 15

3.1.2实验试剂与仪器 15

3.1.3 试剂的纯化 16

3.1.4聚醋酸乙烯酯的合成 16

3.1.5聚醋酸乙烯酯的表征 17

3.1.6实验条件优化 18

3.1.7小结 19

3.2两亲嵌段聚合物PVAc-b-PEGMA的制备与表征 20

3.2.1引言 20

3.2.2实验步骤 20

3.2.3两亲嵌段聚合物的表征 21

3.2.4实验条件优化 21

3.2.5小结 22

第四章 聚合物胶束的制备及表征 23

4.1引言 23

4.2实验步骤 23

4.3聚合物胶束形貌的测定 23

4.4聚合物测试结果与讨论 24

第五章 实验总结与展望 25

5.1实验总结 25

5.2 实验展望 25

致谢 27

参考文献 28

第一章 绪论

1.1 引言

化疗^[1]是目前治疗肿瘤的重要方法之一，通过化疗可在短时间内、一定程度抑制肿瘤细胞生长，但化疗对患者同样具有巨大的毒副作用。近年来，两亲性嵌段聚合物胶束^[2]作为抗肿瘤药物的递送载体逐渐成为研究热点之一。众多研究者^[3]为提高药物的生物利用度和降低药物的毒副作用进行了广泛的研究，其中聚合物胶束是一种有效方法，聚合物胶束作为药物载体可使难溶药物有效增溶。

紫杉醇^[4]是从太平洋杉树提取分离的天然双萜紫杉烷类抗癌药物，广泛应用于临床癌症治疗，如卵巢癌和乳腺癌、 肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部恶性肿瘤、淋巴瘤、脑瘤卵等。但是，紫杉醇溶解性能较差。因此，增溶紫杉醇有很大的研究意义。近来，学者们通过脂质体、纳米粒、乳液、聚合物胶束等一系列的方法来增加憎水性药物的溶解度，而两亲嵌段聚合物^[5]制备的载药胶束有增溶憎水性药物、减小药物副作用、抗稀释性好、延长半衰期等一系列的优势，这使得两亲嵌段聚合物胶束的研究成为目前最具有应用前景的研究方向之一。

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