论文总字数：26205字

摘 要

苯基吡唑啉类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂作为一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂，能够抑制叶面细胞膜脂肪酸的合成，使植物细胞停止生长，逐步凋亡。并且它能够破坏细胞含脂结构，导致杂草细胞死亡，达到防除禾本科杂草的目的。

本文以现有文献的合成方法为基础，详细介绍了苯基吡唑啉类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂及其中间体的合成方法，并对中间体中间体[1,4,5]-氧杂二氮杂䓬的合成路线进行了详细的实验探索与探讨。

（1）中间体[1,4,5]-氧杂二氮杂䓬的合成，以二乙二醇为起始原料，通过与甲基磺酰氯发生酯化反应得到二甘醇二甲磺酸酯，在与叠氮二碳酸二叔丁酯反应生成4,5-双叔丁氧羰基-[1,4,5]-氧杂二氮杂䓬，最后在乙酸溴化氢溶液中脱去保护基团得到中间体[1,4,5]-氧杂二氮杂䓬二氢溴酸盐。

（2）中间体2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺的合成，它是由2,6-二乙基-4-甲基苯胺为起始原料，通过重氮化反应得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯，在通过碘化亚铜催化与丙二腈反应得到2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈，最后经过过氧化氢水溶液中水解得到中间体2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺。

（3）产品苯基吡唑啉类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的合成，两个中间体在碱性条件下反应得到8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]-氧杂二氮杂䓬-7,9-二酮，后在4-二甲氨基吡啶的催化作用下与特戊酰氯反应得到产品。通过对产品合成工艺的可行性研究，选择出最适宜工业化的路线。通过对影响各步反应收率因素的具体分析，得到了该品种除草剂合成的最佳参数，本路线的原料易得，反应较为温和，易于操作，具有良好的工业化前景。

关键词：苯基吡唑啉；乙酰辅酶A羧化酶抑制剂；合成方法

Abstract

Phenylpyrazoline acetyl-CoA carboxylase inhibitors act as a class of acetyl-CoA carboxylase inhibitors, which can inhibit the synthesis of fatty acids on the leaf cell membrane, stop the growth of plant cells, and induce apoptosis. And it can destroy the cell's lipid structure, leading to the death of weed cells, to control the purpose of grass weeds.

Based on the synthesis methods of existing literatures, this article describes in detail the synthesis methods of phenylpyrazoline acetyl-CoA carboxylase inhibitors and their intermediates, and intermediate intermediates [1,4,5]- The synthetic routes of oxazine were investigated and discussed in detail.

(1) Synthesis of the intermediate [1,4,5]-oxadiazepine, starting from diethylene glycol, esterification of p-toluenesulfonyl chloride to diethylene glycol Acid esters, which react with di-tert-butyl azide dicarbonate to form 4,5-di-tert-butoxycarbonyl-[1,4,5]-oxadiazepine, and finally dehydrated in hydrogen bromide solution The protecting group gives the intermediate [1,4,5]-oxadiazepine dihydrobromide.

(2) The synthesis of the intermediate 2-(2,6-diethy-4-methylphenyl) malonamide the 2,6-diethy-4-methylaniline as staring material,go through diazo-reaction to get 1-bromo-2,6-4-methylbenzene in the catalytic action of copper iodide toreaction with malononitrile to get 2,6-diethy-4-methylphenylmalonic acid dinitrile,in the solution of hydrogen peroxide happened hydrolysis reaction to get target product in the last.

(3) Synthesis of phenylpyrazoline acetyl-CoA carboxylase inhibitor, two intermediates are reacted under alkaline conditions to give 8-(2,6-diethyl-4-methylbenzene) tetrakis Hydropyrazole[1,2-d][1,4,5]-oxadiazepine-7,9-dione, which is then reacted with pivaloyl chloride under the catalysis of 4-dimethylaminopyridine. product. Through the feasibility study of the product synthesis process, the most suitable route for industrialization is selected. Through the specific analysis of the factors affecting the yield of each step, the optimal parameters for the herbicide synthesis of this species are obtained. The raw materials of this route are easily available, the reaction is mild, and it is easy to operate, and it has a good industrialization prospect.

Key words: phenylpyrazoline; acetyl-CoA carboxylase inhibitor; synthesis method

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 引言 1

1.2 研究现状 1

1.2.1 芳氧苯氧丙酸酯（APP）类抑制剂 1

1.2.2 肟醚类环己二酮(CHD)类ACC酶抑制剂 1

1.2.3 芳氧苯基环己二酮(APCHD)ACC酶抑制剂 2

1.2.4 三酮类环己二酮(CTR)ACC酶抑制剂 2

1.3 ACC抑制剂的作用机制 2

1.4 研究内容 3

1.5 本论文的研究方法 3

1.5.1 中间体1,4,5—氧杂二氮杂䓬溴化氢盐的合成 4

1.5.2 中间体2-（2，6-二乙基-4-甲基苯）丙二酰胺的合成研究 6

1.5.3 苯基吡唑啉类乙酰辅酶A抑制剂的合成路线如下 9

第二章 中间体[1,4,5]-氧杂二氮杂䓬溴化氢盐的合成 10

2.1 仪器与药品 10

2.2 实验部分 10

2.2.1 甘二醇二甲烷磺酸酯的合成 10

2.2.2 叠氮二羧酸二叔丁酯的合成 10

2.2.3 4,5-双-叔丁氧基羰基-[1,4,5]氧杂二氮杂䓬的合成 11

2.2.4 [1,4,5]-氧杂二氮杂䓬溴化氢盐的合成 11

2.3 其他合成路线的尝试 11

2.3.1 合成路线一 11

2.3.2 合成路线二 12

2.4 相关图谱分析 12

2.5 结果与讨论 14

2.5.1 甘二醇二甲烷磺酸酯的合成 15

2.5.2 叠氮二羧酸二叔丁酯的合成 15

2.5.3 4,5-双-叔丁氧基羰基-[1,4,5]氧杂二氮杂䓬的合成 15

2.5.4 [1,4,5]-氧杂二氮杂䓬溴化氢盐的合成 15

2.6 本章小结 15

第三章 2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺的合成 17

3.1 仪器与药品 17

3.2 实验部分 17

3.2.1 4-甲基-2,6-二乙基溴苯的合成 17

3.2.2 2-（2,6-二乙基-4-甲基苯）丙二腈的合成 17

3.2.3 2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺的合成 17

3.3 结果与讨论 18

3.3.1 4-甲基-2,6-二乙基溴苯的合成 18

3.3.2 2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈的合成 18

3.3.3 2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺的合成 18

3.4 本章小结 18

第四章 苯基吡唑啉类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的合成 20

4.1 仪器和药品 20

4.2 实验部分 20

4.2.1 8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]-氧杂二氮杂䓬-7,9-二酮的合成 20

4.2.2 苯基吡唑类类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的合成 20

4.3 结果与讨论 20

4.4 本章小结 21

第五章 结论与建议 21

5.1 结论 21

5.2 相关产物的表征 21

5.3 相关建议 21

参考文献 23

绪论

引言

乙酰辅酶A羧化酶主要位于植物细胞的胞质溶胶和质体中，是化学除草剂的靶向作用目标之一。乙酰辅酶A羧化酶抑制剂能够抑制植物叶绿体中脂肪酸的生物合成过程，从而达到除草的目的。对于双子叶植物而言，乙酰辅酶A羧化酶以原核型存在，而原核型乙酰辅酶A羧化酶受到的抑制作用并不明显；对于单子叶植物而言，乙酰辅酶A羧化酶以真核型存在，属于对抑制剂敏感型。因此，由乙酰辅酶A羧化酶抑制剂制得的除草剂能够除掉禾本科杂草，并且表现很好的选择性。

关于乙酰辅酶A羧化酶抑制剂在防除杂草方面的应用，已经有很多农药公司进行了这方面的研究。同时，其他相关研究还发现，乙酰辅酶A羧化酶抑制剂还在其他领域有着广泛的应用。据报道，乙酰辅酶A羧化酶能够催化脂肪酸的合成过程，是脂肪酸合成的限速酶。在生物体内，乙酰辅酶A羧化酶能够将乙酰辅酶A转化成丙二酰单酰辅酶A。该酶在生物体内有两种类型，ACC1和ACC2，其中ACC2有很多活性位点，与肥胖症，糖尿病，以及癌症等其他疾病的代谢过程相关。因此，乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的研究具有很重要的意义。

研究现状

乙酰辅酶A羧化酶在脂肪酸的合成和分解代谢过程中发挥着至关重要的作用，从70年代开始，人们开始对乙酰辅酶A羧化酶抑制剂有了一定的认识。根据相关文献报道，早期的乙酰辅酶A羧化酶大致可分为四种类型，主要有：芳氧苯氧丙酸酯（APP）类抑制剂，肟醚类环己二酮（CHD）类抑制剂，芳基苯基环己二酮（APCHD）类抑制剂和三酮类环己二酮（CTR）类抑制剂。

芳氧苯氧丙酸酯（APP）类抑制剂

据报道，世界上第一例芳氧苯氧丙酸酯类除草剂最早在70年代被合成出来，而后又有多家公司对除草剂禾草灵的活性进行测试，并对其进行修饰和改良。1972年，赫特公司的研究发现，芳氧苯氧丙酸酯能够抑制禾本科杂草的生长，并且表现出很好的选择性。进过进一步优化改良后于同年申请了相关专利。其后，APP类除草剂禾草灵得到迅速发展，先后有多家公司申请了上百个专利，大约有5000种类似的化合物被合成开发出来。商品化的禾草灵除草剂最早由赫特公司于1975年推出，后来，日本石原产业公司推出了含杂环吡啶环的APP类除草剂。

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