论文总字数：20985字

摘 要

恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的多发病。对于肿瘤的治疗一直以来都是医学的一大难题，自从1965年美国Rosenberg 偶然发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属配合物就引起了人们的广泛关注，铂类药物也发展衍生出了四类。近些年来关于铂类药物的研究也不断的进行中，不光在其结构上进行改造，同时也在其给药途径上不断进行着创新。本论文基于以上背景，讲述了以氯-1,2-二氨基环己烷合铂为原料合成三种新型的铂类抗肿瘤化合物的路线。

关键词：抗肿瘤药物；铂药；化学合成

Synthesize of newtype platinum-base anti-tumor drug

Abstract

Malignant tumor is a kind of frequently-occurring disease.it is so serious that threat to human health. the treatment of tumor has always been a difficult problem of medicine.Since 1965, the United States Rosenberg found cisplatin with anticancer activity by accident.Platinum metal complexes has attracted widespread attention.Platinum drugs has developed and spawned four classes.In recent years ,the research on platinum drugs has also proceed.Not only Modificated on its structure,but also on its delivery route.The paper which based on above background tells the synthetic route of three newtype platinum-based antitumor drug that Using Dichloro-1,2 -diaminocyclohexane platinum complex as raw materials

KEY WORDS：antitumor drug；platium-based drug；chemical synthesis

目录

摘要 I

Abstract II

目录 III

第一章 前言 1

1.1背景介绍 1

1.2铂类抗癌药物的研究进展 1

1.3铂类抗肿瘤药物的给药途径 2

1.4新型铂类抗肿瘤药物的特点 2

1.5方案设计 3

1.5.1方案一 3

1.5.2 方案二 3

1.5.3 方案三 4

第二章 实验部分 5

2.1仪器与试剂 5

2.1.1仪器 5

2.1.2试剂 5

2.2方案一 5

2.2.1化合物DACH-Pt-Glu合成 5

2.2.1.1 实验原理 5

2.2.1.2 具体实施方案 6

2.2.1.3实验讨论 6

2.2.2化合物花生酸对羟基苯甲酸脂合成 6

2.2.1.1 实验原理 6

2.2.1.2 具体实施方案 6

2.2.1.3实验讨论 7

2.2.3目标化合物的合成 7

2.2.3.1 实验原理 7

2.2.3.2具体实施方案 7

2.2.3.3实验讨论 8

2.2.3.4 方案改进 8

2.3方案二 10

2.3.1顺丁烯二酸-1,2-二氨基环己烷合铂合成 10

2.3.1.1实验原理 10

2.3.1.2具体实验方案 10

2.3.2目标化合物合成 10

2.3.2.1实验原理 10

2.3.2.2具体实验方案 10

2.3.3实验讨论 11

2.4方案三 11

2.4.1实验原理 11

2.4.2具体实施方案 11

2.4.3实验讨论 11

第三章 结果讨论与展望 12

3.1实验结果 12

3.2 展望 12

3.3 后续工作 12

致 谢 13

参考文献 14

附录 18

第一章 前言

本论文主要关于新型铂类抗肿瘤药物的合成路线，由铂和长链的脂肪酸或长链的硫醇合成，得到与以往所知的铂类药物不同的新型结构。同时，探索新型铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤活性和工业生产路线。

1.1背景介绍

恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的多发病。抗肿瘤药物的研究也一直是人们关注的问题。自从1965年美国Rosenberg 偶然发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属配合物就引起了人们的广泛关注，随着人们对金属配合物的结构和药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的铂类配合物不断被研制出来。

美国食品药品监督管理局批准的铂类药物卡铂，顺铂，奥沙利铂已经广泛在临床上应用于对癌症的治疗。卡铂和顺铂主要用于对卵巢癌、肺癌、脑癌和颈癌的治疗，而奥沙利铂主要用于对结肠直肠癌的治疗。这些化合物的抗肿瘤活性只要取决于他们在DNA上形成内部和链间交联的能力，以协调嘌呤第七位氮原子与铂原子中心结合。这些交联的一个显著作用是抑制DNA和RNA的聚合酶。当聚合酶停止工作时，将会产生使细胞死亡的级联信号。仅仅以小部分的铂注射到病人体内就能改变肿瘤细胞的DNA，并和无靶标的亲和性物质反应导致毒副作用，包括肾毒性、骨髓抑制、外周神经病变、耳毒性和恶心。

1.2铂类抗癌药物的研究进展

当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其根本目的在于：1）降低铂类化合物的毒性；2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药性； 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。

计其发展衍生出四类铂化合物:

顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；

卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；

含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP；

四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。

1. 顺氯氨铂

结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，反式无抗瘤活性。 药代动力学特点：DDP在人体内药动学主要符合二室模型，主要经尿排出，24hrs排出18～34％，给药后5天仅排出27～54％，胆道也有少部分排出。DDP注射后以结合形式存于血浆，24hrs结合率超过90％，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。

1. 卡铂（Carboplatin、CBP）

20世纪80年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及TohrsonMatth -ey公司合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团（CBDCA）取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。 药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2α= 0.2 ～0.4hr,T1/2β=1.3～1.7hrs,T1/2γ=22～40hrs， 药物的总体清除率与剂量无关。

与DDP比较，CBP有以下特点:肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度－时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。

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