论文总字数：23641字

摘 要

艾塞那肽（Byetta，百泌达）适用于2型糖尿病患者，是最早上市的GLP-1受体激动剂，且对早期糖尿病肾病患者肾脏起一定的保护作用。目的：考察了供试品BM1601单次皮下注射给予SD大鼠的药代动力学特征，为供试品的临床研究提供动物试验资料。方法：选用16只SD大鼠，雌雄各半，分性别随机组成4组（n=4），分别单次皮下注射给予供试品6mL/kg。在皮下组和静脉组于给药前（0 h）、给药后0.5、2、6、12 h，1、2、3、7、10、14、21、28 d采集血样约0.4mL。使用经验证的ELISA法，测定血浆样本中的药物浓度并计算各药代参数。结论：供试品以150、600、2400 μg/kg的剂量单次皮下注射给予SD大鼠后，血浆药物峰浓度及药物暴露量均随剂量增加而增加，增加幅度大于剂量增加幅度。供试品皮下注射低、中、高剂量组给药剂量比为1:4:16，低、中、高剂量组平均C_max和AUC_last比分别为1:4.49:19.55、1:5.20:21.50；150-2400 μg/kg剂量范围皮下注射SD大鼠，供试品在动物体内代谢呈线性代谢动力学特征，相同剂量下600 μg/kg，供试品单次静脉注射SD大鼠的生物利用度为63.04%。所以后期经过重重检验，该供试品有望上市，以减少糖尿病的临床副作用和降低病治疗成本。

关键词：2型糖尿病；艾塞那肽；药代动力学

Pharmacokinetics of exenatide-Fc fusion protein (SD) in SD rats given a single subcutaneous injection

Abstract

Exenatide (Byetta, Bermuda) is suitable for patients with type 2 diabetes, is the first marketed GLP-1 receptor agonist, and has a certain protective effect on hypertension in patients with early diabetic nephropathy. Objective: To examine the pharmacokinetic characteristics of the test article BM1601 administered to SD rats by single subcutaneous injection, and to provide animal test data for the clinical study of the test article. Methods: Instead of 16 SD rats, male and female were divided into 4 groups (n = 4) randomly divided by sex, and the test substance was given 6 mL / kg by single subcutaneous injection. About 0.3 mL of blood samples were collected in the subcutaneous group and the venous group before (0 h), 0.5, 2, 6, 12 h, 1, 2, 3, 7, 10, 14, 21, and 28 days after the occurrence. Using a validated ELISA method, the drug concentration in plasma samples was determined and each pharmacokinetic parameter was calculated. Absorption: After administering the test article to SD rats in a single subcutaneous injection at 150, 600, and 2400 μg / kg, the peak plasma drug concentration and drug exposure both increase with the dose, and the increase is greater. The subcutaneous injection of the test article was given in a dose ratio of 1: 4: 16 in the low, medium and high dose groups, and the average Cmax and AUClast ratios in the low, medium and high dose groups were 1: 4.49: 19.55, 1: 5: 20: 21.50, 150- SD rats were injected subcutaneously in the dose range of 2400 μg / kg, and the metabolism of the test article in animals showed linear metabolic kinetic characteristics. At the same dose of 600 μg / kg, the bioavailability of the SD rats for single intravenous injection of the test article was 63.04%. Therefore, after repeated inspections, the test product is expected to be marketed to reduce the clinical replacement of diabetes and reduce the cost of disease treatment.

Keywords: Type 2 diabetes, Exenatide,Pharmacokinetics

缩略词列表

BLOQ 低于最低定量限

Cal. 标准曲线

CV 变异系数

ELISA 酶联免疫吸附试验

PBS 磷酸盐缓冲液

PBST 磷酸盐缓冲液（含0.05% 吐温-20）

LLOQ 定量下限

Mean 均值

ULOQ 定量上限

TMB 四甲基联苯胺

AUC_last 药时曲线下面积（至观察结束）

AUC_inf 药时曲线下面积（0-∞）

MRT 平均滞留时间

R² 相关系数

NA 无法计算或无法提供

QC-H 高浓度质控

QC-L 低浓度质控

QC-M 中浓度质控

RE 相对偏差

SD 标准偏差

TE 方法总误差

C_max 峰浓度

Cl 清除率

DEV 偏差

ISR 样本重分析

t_1/2 末端半衰期

V 表观分布容积

T_max 达峰时间

目录

摘要 I

Abstract II

缩略词列表 III

第一章 引言 1

1.1研究背景 1

1.1.1糖尿病简介 1

1.1.2糖尿病治疗 1

1.1.3药代动力学 1

1.2研究的目的及意义 2

1.3研究内容 2

第二章 试验材料 3

2.1供试品 3

2.2试验试剂 3

2.3试验仪器 3

2.4实验动物 4

第三章 实验方法 5

3.1分析方法验证 5

3.1.1试剂准备 5

3.1.2样本准备 5

3.1.3分析流程 7

3.1.4分析验证指标 7

3.2药代动力学研究 8

3.2.1给药 8

3.2.2样本采集与检测 9

第四章 结果与讨论 10

4.1 方法验证 10

4.2药代动力学 11

第五章 结论与展望 13

致谢 14

参考文献 15

附录 16

第一章 引言

1.1研究背景

1.1.1糖尿病简介

随着社会的进步和人民生活水平的不断提高，糖尿病是21世纪世界范围内常见的一种流行病^[1]，其特点有“三高”，即高致残率，高致死率和高医疗花费，是世界性的大众健康问题。放眼中国，糖尿病在临床上是非常常见的疾病^[2]。目前中国是世界上糖尿病患者最多的国家达9240万，糖尿病患病率在中国的发展速度令人心惊。对人类健康构成严重威胁的慢性疾病—2型糖尿病（T2DM），它的药物研发具有重要意义。

糖尿病的特征是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌缺乏或作用缺陷引起的糖，脂肪，蛋白质等物质代谢紊乱的综合征^[1]，主要临床表现是血糖高，身体表现为多饮、多尿、多食和消瘦、疲乏无力，视力下降等。糖尿病根据其病因可分为三类：一是1型糖尿病，多为原发性糖尿病，比较少见，是由胰岛细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏 ^[1]；二是2型糖尿病，有明显的家族遗传特征，较为常见，占糖尿病患者的95%以上，主要由于胰岛素抵抗和胰岛素相对分泌不足引起的综合征^[1];三是由胰岛素β细胞功能基因缺陷、胰岛素作用基因缺陷引起的其他特殊类型糖尿病^[1]。2型糖尿病是最普遍的类型也是人们认识最深刻的，其主要见于成人发病，体型一般比较肥胖，有家族遗传特征。

1.1.2糖尿病治疗

目前最广泛使用和最有效的治疗方法就是已确诊糖尿病患者长期甚至终身使用降糖药物^[5]，并在不同阶段可能需要多种降糖药物配合使用，在使用时势必会出现一些副作用。糖尿病的临床并发症是不和忽视的。糖尿病的特点是血糖高，血糖高主要是由于胰岛素分泌受限，长期代谢紊乱的并发症可遍及全身重要器官，例如大血管病变、微血管病变且伴随糖尿病性白内障、糖尿病足等并发症^[3]，导致患者生活质量下降。治疗策略主要是通过预防饮食，运动，减轻体重以及结合降糖药物来降低血糖。但如生活方式改变并口服降糖药尚不能控制血糖^[3]，或其他药物的使用对患者不利时，可使用注射器或胰岛素笔皮下注射胰岛素（exenatide）类药物。

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