论文总字数：17800字

摘 要

流行性感冒的传染性很强而且它的传染速度很快，对人类的健康造成了严重的威胁，因此研发抗流感病毒药物的任务是非常重要的。巴洛沙韦是一种小分子前体药物，其作用机制与目前已有的抗病毒疗法不同，他可以选择性抑制Cap依赖性核酸内切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。而已有的抗流感药物的作用机制是通过靶向神经氨酸酶。巴洛沙韦是一种新的抗病毒药物，不会对宿主细胞产生影响，被批准用于治疗流感，拥有巨大的发展前景。

本课题进行巴洛沙韦的合成，通过不断合成新的中间体最后才能合成最终产物，并利用高效液相色谱法（HPLC）、质谱分析法（MS）、核磁共振氢谱法（¹H-NMR）对其中中间体和最终产物进行表征。对所得图谱进行分析，确定产物是否为所需中间体以及最终阳性化合物。

关键词：抗流感病毒药物；巴洛沙韦；药物合成；合成路线

Synthesis of new anti-influenza drug baloxavir

Abstract

Influenza is highly contagious and its infection rate is very fast, which poses a serious threat to human health. Therefore, the task of developing anti-influenza virus drugs is very important. Baloxavir is a small molecule prodrug. Its mechanism of action is different from the existing antiviral therapy. He can selectively inhibit Cap-dependent endonuclease, which can prevent polymerase function and influenza virus mRNA replication. The mechanism of action of existing anti-influenza drugs is by targeting neuraminidase. Baloxavir is a new antiviral drug that will not affect the host cells, is approved for the treatment of influenza, and has huge development prospects.

In this project, the synthesis of baloxavir will be completed by continuously synthesizing new intermediates before the final product can be synthesized, and high performance liquid chromatography (HPLC), mass spectrometry (MS), nuclear magnetic resonance hydrogen spectroscopy (1H-NMR ) Characterization of intermediates and final products. The resulting pattern was analyzed to determine whether the product was the desired intermediate and the final positive compound.

Keywords: anti-influenza virus drugs; baloxavir; drug synthesis; synthetic

目录

摘要 I

Abstract II

一、前言 1

1.1 流感病毒 1

1.2 抗流感药物 1

1.2.1 M2离子通道抑制剂 2

1.2.2 神经氨酸酶抑制剂 2

1.2.3 RNA聚合酶抑制剂 2

1.2.4 血凝素HA抑制剂 2

1.2.5 Cap依赖型核酸内切酶抑制剂 2

1.3 巴洛沙韦 2

1.3.1巴洛沙韦的介绍 2

1.3.2巴洛沙韦的其他合成路线及应用 3

1.4 主要研究工作 5

二、实验部分 7

2.1实验部分及药品仪器 7

2.1.1实验药品及仪器 7

2.1.2 实验方法 8

2.2分析方法 10

2.2.1高效液相色谱法测试（HPLC） 10

2.2.2质谱分析法测定（MS） 10

2.2.3核磁共氢谱法测定（¹H-NMR） 10

2.3 中间体和最终产物的表征 10

2.3.1中间体BL-M的表征 11

2.3.2中间体BL-N的表征 14

2.3.3最终产物巴洛沙韦的表征 17

四、结论与展望 21

五、致谢 23

参考文献 24

一、前言

1.1 流感病毒

流感，通常被称为流感病毒，是一种严重的病毒感染，它可以爆发成为流行病，甚至以较高的死亡率大流行。流感病毒在其抗原变异性、季节性和对一般人群的影响方面在病毒中是独一无二的。新型流感病毒的不断出现对全球健康和经济体系构成持续威胁。

流感病毒是正粘病毒科的成员。 流感病毒主要分为四类：甲型流感，乙型流感，丙型流感和丁型流感。甲型和乙型流感是人类流感的主要病原体，根据内蛋白的血清学反应，甲型流感在人类中引起的严重呼吸道疾病较多^[8]。

流感病毒是分段的单负链RNA病毒^[13]，即有多个病毒基因组，但每个基因组与mRNA反向互补。因此，病毒必须通过某些策略才能使用宿主的蛋白质翻译系统来翻译病毒蛋白质。

流感病毒是呼吸传播病毒，主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触、与被污染物品接触进行传播。具有极高的基因重排和基因突变频率。 当地的季节性流感流行，高致病性禽流感的出现和大流行性流感的爆发对世界公共卫生系统构成了巨大威胁。 每年，世界范围内的季节性流感都会导致大批量的人死亡。

但是，随着流感病毒的变异，现有的抗流感药物面临着严重的耐药性。 由于季节性流感中存在广泛的M2离子通道抵抗位点^[12]，因此WHO目前不建议将烷基胺用于季节性流感的临床治疗，其他各类药物也均出现了明显的耐药情况。因此新型抗流感病毒药物的研发刻不容缓。

1.2 抗流感药物

鉴于流感的巨大威胁，针对流感的抗病毒药物研发成为一直以来的研究热点。目前，全球经过各国药品管理部门批准上市的抗流感药物有五大类八个品种^[7]，分别为：

表1 抗流感药物