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摘 要

卡博替尼是治疗转移性甲状腺髓样癌、前列腺癌等几种癌症的多靶点分子靶向药物，与其他的治疗药物相比，更具有显著的抗癌活性，增加了患者的生存率。这是一种具有潜力的抗癌药物，有巨大的药用价值，然而对于卡博替尼的合成研究国内报道相对较少，只有国外少数几个研究机构在进行，市场需求有增无减，以至于卡博替尼的供求关系有失平衡，因此开展对卡博替尼的合成研究具有重要意义。

1-[（4-氟苯基）氨甲酰基]环丙烷甲酸乙酯是合成药物卡博替尼的中间体之一，卡博替尼中间体可以在几个步骤中合成。分析了卡博替尼在治疗患者方面的疗效，并讨论在合成反应过程中对反应的影响以及优化了反应条件。

以1，1-环丙烷二羧酸二乙酯为原料通过水解、酰基化等步骤合成1-[（4-氟苯基）氨甲酰基]环丙烷甲酸乙酯。最终产品的纯度良好，并对所得的产物运用HPLC、NMR、MS进行表征。

关键词:卡博替尼中间体；合成；表征；

Synthesis and characterization of cabotinib intermediates

ABSTRACT

Cabotinib is a multi-target molecular targeted drug for the treatment of metastatic medullary thyroid cancer, prostate cancer and other cancers. Compared with other therapeutic drugs, cabotinib has more significant anticancer activity and increases the survival rate of patients.This is a promising anti-cancer drug, has a great medicinal value, but for Po for synthesis of domestic reports is relatively small, only a handful of research institutions in abroad, the market demand continued to grow, so that the card Po for the supply and demand unbalanced, thus carry out the card and Po for the synthesis of the research is of great significance.

1-[(4-fluorophenyl) carbamoyl] cyclopropanecarboxylic acid ethyl ester is one of the intermediates for the synthesis of the drug carbotinib. The carbotinib intermediate can be synthesized in several steps. The efficacy of carbotinib in the treatment of patients was analyzed, and the influence on the reaction during the synthesis reaction and the optimization of the reaction conditions were discussed.

Ethyl 1-[(4-fluorophenyl) carbamoyl] cyclopropanecarboxylate was synthesized from 1,1-cyclopropane dicarboxylic acid diethyl ester as raw materials through steps such as hydrolysis and acylation. The purity of the final product is good, and the resulting product is characterized by HPLC, NMR, MS.

Keywords: Cabotinib intermediates; Synthesis; Characterization;

目录

摘要 I

ABSTRACT II

1绪论 1

1.1医药中间体的现状及发展趋势 1

1.1.1世界医药中间体的现状及发展趋势 1

1.1.2中国医药中间体的现状及发展趋势 2

1.1.3抗癌药物研究进展 2

1.2卡博替尼的介绍及合成 3

1.2.1卡博替尼的介绍 3

1.2.2卡博替尼的合成 3

1.2.3卡博替尼中间体的合成及应用 4

1.3本课题的研究内容、目的及意义 5

1.3.1本课题的研究内容 5

1.3.2本课题的目的及意义 6

2 1-[(4-氟苯基)氨甲酰基]环丙烷羧酸的合成及表征 7

2.1合成路线 7

2.2合成实验 7

2.2.1实验仪器和原料 7

2.2.2实验步骤 9

2.3分析方法 10

2.4分析与表征 10

2.4.1 高效液相色谱谱图的表征 10

2.4.2 ¹H核磁共振谱图的表征 11

2.4.3 质谱图的表征 12

2.5.1 化合物2合成的讨论 12

2.5.2 化合物4的合成 13

2.5.3 化合物5的合成 14

2.6本章小结 14

3结论与展望 16

3.1结论 16

3.2展望 16

致谢 17

参考文献 18

1绪论

1.1医药中间体的现状及发展趋势

医药中间体结构复杂，合成经常需要多步反应^[1]，拥有投资效率高、利润率高以及高附加值等特点。医药中间体行业产业及制药产业在经济危机或者经济不是很好的时候总体稳定并保持良好的发展，对于医药总体行业来说，经济危机的波及不足与影响该行业的发展。精细化工是资本型为主的基础产业，因此具有高资本和高技术密的特点，因此医药中间体工业作为精细化工行业的一个分支也不例外^[1]。精细化工行业，资本密集度程度平均指数较低^[1]，由于药品是救治人类疾病，医药中间体是合成药物的必须中间体，行业的风险小、投资成本并不高，所以医药中间体比众多行业更具有优势，从事相关行业的科研技术人员和实现工业化程度的公司只有增加没有减少。

在精细有机合成产业中，制药产业增长率一枝独秀，快速增长，没有周期性，远远的超过其他的精细有机合成产业的增长。医药中间体行业为制药行业提供了合成药物的关键中间体，医药中间体行业与制药行业之间有着良好的合作伙伴关系，由于制药行业的高速发展前景一片良好，因此医药中间体企业为了制药公司能够发展得良好同时也为了能够发展壮大自身行业，提高自身的盈利，一些大型的医药中间体企业正在建立与制药企业相匹配的生产设施，然而在经济全球化的影响下，医药中间体企业与制药企业联系更加的紧密，制药企业的发展只靠自身的发展是不够的，制药企业的发展也得利于医药中间体企业的发展以及技术设备的升级。

现今，由于传统药物的应用时间有些久远，结构并不是特别的复杂，使得一些病毒对传统药物产生了耐药性，人类为了解决这一问题不得不研发新药。为了全人类的身体健康，新型药物的结构不得不变得越来越复杂，这使得新药研发的难度越来越困难，合成难度增加了许多。

1.1.1世界医药中间体的现状及发展趋势

一个国家或地域的精细化工行业的产值占整个化工行业总产值的比例叫做精细化工率， 这一指标已经成为评价一个国家或地域的整个化工行业发展水平高低的重要指标之一^[2，3]。在全球化工领域中，德国、美国、日本等一些发达国家的精细化水平已达到60%至70%^[1]，并在全球化工中占有重要的地位，而且其他精细化工品质量优良，是发展中国家化工行业不能匹敌的，是全球精细化工行业精细率的代表。这些国家占据了大部分的全球精细化品销售额，例如德国著名的三大化工公司如巴斯夫、拜耳、赫希斯特在整个化工产业结构占据重要的地位，其销售额在化工产业中居于前三甲的地位，美国的销售额也高居世界前茅。

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