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摘 要

(2R,5S)-5(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯，简称CME，是拉米夫定至关重要的一步中间体。本文研究内容使从(2R,5S)-5羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯（简称HME）为起始产物进行工业优化。

(2R,5S)-5羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯与SOCl₂经过氯化反应，生成HME的氯化物，通过筛选氯化反应的温度来优化产物CME中的异构体；HME的氯化物再与胞嘧啶的硅试剂反应制得CME，该反应通过优化缩合反应的溶剂比例，缩合反应的温度以及缩合反应的时间，降低生产成本、溶剂回收、能耗等。

本文根据现有的CME的路线及反应条件，在文献的基础上，对部分反应步骤和条件进行改进，简化了操作，提高了收率，减少溶剂消耗，降低生产成本。

关键词：拉米夫定；缩合；还原；水解

Study and Optimization of A Kind of Intermediate CME of Lamivudine

Abstract

(2R,5)S-5(cytosine-1-yl)-1,3-oxacyclopentane-2-carboxylic-L-menthol ester intermediate for lamivudine.(2R,5S)-5hydroxy-1,3-oxo-thiocyclopentane-2-carboxylic acid-L-menthol ester (HME) as the starting product for industrial optimization.

(2R, 5S)-5 hydroxy-1, 3-oxo-thiacyclopentane-2-carboxylic acid-L-menthol ester was chlorated in SOCl₂ to form chloro-compounds of HME. The isomers in the product CME were optimized by screening the temperature of chlorination reaction. HME was synthesized by the reaction of chloro-compounds of CME, with silanes of cytosine. Through optimizing the solvent ratio of condensation reaction, condensation reaction temperature and condensation time, the production cost, solvent recovery, energy consumption and so on were reduced.

Based on the existing route and reaction conditions of CME, part of the reaction steps and conditions are improved on the basis of literature. The operation is simplified, the yield is increased, the solvent consumption is reduced, and the production cost is reduced.

Key word：Lamivudine;Condensation;Reduction;Hydrolysis

目录

摘要 I

第一章 引言 1

1.1概述 2

1.2人类抗病毒药物发展历史 2

1.2.1 核糖核苷类 3

1.2.2 2-脱氧核糖核苷类 3

1.2.3 2,3双脱氧核糖核昔类 3

1.2.4 不饱和核糖核酐类 3

1.2.5 碳环核昔类 3

1.2.6 开环核昔类 3

1.2.7 1,3-氧硫杂环戊烷核昔类 3

1.3 拉米夫定 4

1.3.1拉米夫定的研究背景 4

1.3.2 拉米夫定的工艺研究进展 4

1.4 本课题研究内容 6

第二章CME的表征方法 7

2.1 TLC薄层色谱 7

2.2 高效液相色谱法（HPLC） 7

第三章 实验内容 8

3.1 实验试剂 8

3.2 实验仪器 8

3.3 实验步骤 9

3.3.1 氯化反应 9

3.3.2 硅烷化反应 9

3.3.3 缩合反应 9

3.3.4 水解及后处理 9

3.4 试验方法 10

3.4.1 收率 10

3.4.2 拉米夫定中CME中间体质量和收率的影响因素 10

3.4.3 CME收率最佳条件确定 10

第四章 结果与分析 12

4.1 氯化反应温度对CME质量和收率的影响 12

4.2 缩合反应混合溶剂比例对CME质量和收率的影响 12

4.2.1不同温度下筛选不同溶剂比例保温12h对CME质量和收率 12

4.2.2 缩合溶剂比例为1.7：1.7的条件下，对比缩合保温时间对CME质量和收率的影响 15

4.3 最优条件的三批次相同条件工艺验证 16

4.3.1验证工艺描述 16

4.3.1验证实验结果 17

4.3.1验证实验结论 17

第五章 结论 18

致 谢 19

参考文献 20

第一章 引言

本论文主题是对拉米夫定的一步关键的中间体CME工业化生产中的合成路线进行优化，实现产品低能耗，高收率以及低污染。选此课题的初衷是基于中间体CME的收率低以及能耗高，在市场上缺乏竞争力的问题，如何利用现有的资源解决一系列的问题，使之更适合工业化大生产需求，为我选题的主要依据。

本文的重点是CME的质量和产率,(2R,5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯的问题是本文的入口点。目前国内针对拉米夫定的合成研究成果非常成熟，而且合成路线多，国内主要合成路线是以L-薄荷醇乙醛酸/硫酸为手性源 ,直接与2,5-二羟基-1,4二噻烷的反应，通过不对称合成获得到拉米夫定的中间体CME，中间体CME再经还原、成盐等得到拉米夫定。这是目前最经济实用的，并且是用于工业生产中最常用的方法。在该方法中, (2R,5S)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯用SOCl₂氯化反应后，和胞嘧啶的反应产生的硅试剂(2R,5S)-5(胞嘧啶-5-基)-1,3-氧硫杂环戊烷c酸-L-薄荷基酯，然后通过用硼氢化钠还原。它可以形成为通过水杨酸盐，然后自由地通过碱化纯化，用三乙胺，得到的药用价值的拉米夫定。该方法也是在当前大型生产一种经典方法。^[1]

1.1概述

拉米夫定，通过生化制药开发的核抗病毒药物，首先在美国上市，1995年在中国注册的商品名是Hepuding，主要用于治疗乙型肝炎。^[2]

结构式为:

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