论文总字数：14643字

摘 要

氨噻肟酸[C₆H₇N₃O₃S]作为合成氨噻肟类头孢菌素的重要原料，是上世纪80年代发现的头孢菌素，其抗菌谱范围广,毒副作用小,有良好的发展前景。由氨基噻肟酸可以生产AE-活性酯等一些头孢菌素类中间体，且国内医药企业增长迅速，对氨基噻肟酸的需求量也会与日俱增，对市场的推动也日趋增加。氨噻肟酸类头孢菌素作为抗生素侧链倍受青睐，例如头孢氨噻肟,头孢他美(酯)、头孢三嗪、头孢地嗪等，头孢类抗生素的巨大市场,刺激和推动了我国氨噻肟酸的快速发展。本文主要采用乙酰乙酸乙酯(Ethyl acetoacetate）[C₆H₁₀O₃]为原料，通过肟化、甲基化，氯化，环合，水解等步骤合成，得到目标化合物，经核磁、LC-MS等对结构表征，成功合成氨噻肟酸。优化了肟化、甲基化和水解步骤，提高了产品收率及质量。

关键词：医药中间体；氨噻肟酸；合成；工艺优化

Synthesis of Aminothiamic Acid

Abstract

Aminothiamic Acid[C₆H₇N₃O₃S] is very promising for development in that it belongs to the category of high value-added pharmaceutical intermediates, and that it is an important raw material for the synthesis of Cephalosporins, a class of broad antimicrobials found in the mind-1980s with 10 times higher potency than Penicilin Streptomycin, lower toxicity and side effects. AE-active esters, universally employed intermediates for the synthesis of Cephalosporin(cefotaxime, ceftame (ester), ceftriaxone, cefodizime and other cephalosporin antibiotics), were also derived from Aminothiamic Acid. In all, a greener method to access Aminothiamic Acid is greatly needed. Herein, we describe an improved synthesis of Aminothiamic Acid from ethylacetoacetate via hydroximation, methylation, oxidation, cyclization and hydrolysis, get the target product, Aminothiamic acid was successfully by ¹HNMR and LC-MS characterization.

Keywords:pHarmaceuticalintermediates; Aminothiamic Acid; Synthesis; Process optimiz-ation

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 头孢类抗生素 1

1.1.1 头孢菌素类抗生素概述 1

1.1.2 头孢菌素类抗生素的发展概况 1

1.1.3 各代头孢菌素的特点 2

1.1.3.1 第一代头孢菌素 2

1.1.3.2 第二代头孢菌素 2

1.1.3.3 第三代头孢菌素 2

1.1.3.4 第四代头孢菌素 3

1.1.3.5 第五代头孢菌素 3

1.2 典型氨噻肟型头孢菌素 3

1.2.1 头孢氨噻肟 3

1.2.2 头孢唑肟 3

1.2.3 头孢他啶 4

1.3 氨噻肟酸的概述 4

1.3.1 氨噻肟酸的简介 4

1.3.2 氨噻肟酸的合成方法 4

1.4 研究目的及意义 5

第二章 实验药品和实验仪器 7

2.1 实验试剂 7

2.2 实验仪器 7

第三章 氨噻肟酸的合成 8

3.1 前言 8

3.2 肟化、甲基化 8

3.2.1 反应过程 8

3.2.2 实验步骤 8

3.2.3 核磁谱图 12

3.2.4 药品用量 12

3.2.5 危险试剂淬灭 13

3.3 氯化 13

3.3.1 反应过程 13

3.3.2 实验步骤 13

3.3.3 药品用量 16

3.4 环合 16

3.4.1 实验过程 16

3.4.2 实验步骤 16

3.4.3 药品用量 17

3.5 水解 17

3.5.1 反应过程 17

3.5.2 实验步骤 17

3.5.3 核磁谱图 19

3.5.4 药品用量 19

第四章 结果与讨论 20

4.1 样品的表征 20

4.1.1 标准品与制备品的对照 20

4.1.2 标准品与制备品核磁谱图的比较 20

4.2 实验讨论 22

4.2.1 溶剂的选择 22

4.2.2 加料顺序的选择 22

第五章 总结与展望 23

5.1 结论 23

5.2 展望 23

致谢 24

参考文献 25

附录 27

第一章 文献综述

1.1 头孢类抗生素

1.1.1 头孢菌素类抗生素概述

在头孢菌素作为抗生素使用之前，青霉素是人类抗菌史的主力，为人类生命的延续做出了不可磨灭的贡献。青霉素抗菌原理主要是抑制细菌细胞壁的合成，青霉素的优点很明显，毒性几乎为零，但它的限制也很多，诸如不耐酸、不耐青霉素酶等，而且易过敏，不够安全。于是后来发现的头孢菌类抗生素就取代了青霉素成了抗生素的主力。头孢菌类抗生素 ^[1]是目前广泛使用的一张抗生素，分子中含有头孢烯的半合成抗生素，是β-内酰胺类抗生素中7-ACA的衍生物。其抗感染效果好，可破坏细菌的细胞壁，在繁殖期杀菌，对细菌有很强的选择性，对人几乎没有毒性，抗菌谱宽，对青霉素酶抵抗力强等优点。但其仅对细菌感染有疗效，对一些比如病毒、真菌、衣原体引起的感染则无疗效。根据头孢菌素的研发年代、抗菌特性，可将头孢菌素分为第一代、第二代、第三代、第四代和第五代，每一代都较前一代菌谱扩展，对β-内酰胺酶稳定性增强。

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