论文总字数：18220字

摘 要

利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。利格列汀能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。目前已知的利格列汀合成方法路线很长，收率也不高，在一定程度上限制了该方法的工业化应用。为了解决这些问题，本文经过多条路线的对照确定了一种中间体的合成方法，中间体A（8-溴-7-（丁-2-炔基）-3-甲基-1-（（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基）-1H-嘌呤-2,6-（3H，7H）-二酮）与中间体B（（S）-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯）反应，加入无水碳酸钾调碱，以DMF作溶剂，在70°C条件下反应12h,得到中间体C（（S）-1-（7-（丁-2-炔基）-3-甲基-1-（（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基）-2,6-二氧代-2,3,6-叔丁基，7-四氢-1H-嘌呤-8-基）哌啶-3-基氨基甲酸），该方法能够避免使用危险化学试剂，反应温和、经济环保、工艺简单且收率较高，适于工业化生产。再以中间体C为原料，加入二氯甲烷和三氟乙酸反应2h，得到利格列汀。

经过一系列合成实验，得到中间体C（收率88.3%）和产品利格列汀（收率69%），并对其进行核磁氢谱表征。

关键词：利格列汀；中间体；糖尿病；DPP-4抑制剂

Synthesis and identification of key intermediates of linagliptin

Abstract

Linagliptin is a dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor that is capable of degrading incretin hormone-like polypeptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Ricotectin increases the concentration of active incretin hormone, stimulates insulin release in a glucose-dependent manner, and reduces circulating glucagon levels. The currently known linagliptin synthesis method has a long route and the yield is not high, which limits the industrial application of the method to some extent. In order to solve these problems, this paper has determined the synthesis method of an intermediate through the comparison of several routes., Intermediate A (8-bromo-7-(but-2-ynyl) -3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-1H-indole-2,6-(3H,7H)-dione) and intermediate B ((S - tert-butyl piperidin-3-ylcarbamate), adding anhydrous potassium carbonate to adjust the base, using DMF as a solvent, and reacting at 70 ° C for 12 h to obtain intermediate C ((S)-1-( 7-(but-2-ynyl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-2,6-dioxo-2,3,6- Tert-butyl, 7-tetrahydro-1H-indol-8-yl)piperidin-3-ylcarbamate, this method can avoid the use of dangerous chemical reagents, mild reaction, economical and environmentally friendly, simple process and high yield. Suitable for industrial production. Further, intermediate C was used as a raw material, and dichloromethane and trifluoroacetic acid were added for 2 hours to obtain linagliptin.

After a series of synthetic experiments, intermediate C (yield 88.3%) and linagliptin (yield 69%) were obtained and characterized by nuclear magnetic resonance spectroscopy.

Key words ：linagliptin；Intermediate；diabetes; DPP-4 inhibitor

目录

摘要 I

Synthesis and identification of key intermediates of linagliptin II

Abstract II

目录 III

第一章引言 1

1.1利格列汀理化特性 1

1.2利格列汀药理学研究 2

1.3利格列汀药代动力学 2

1.4利格列汀药效动力学 2

1.5本章小结 2

第二章利格列汀关键中间体的合成 3

2.1利格列汀中间体已报道合成方法 3

2.2本课题路线 4

2.3实验试剂及仪器 4

2.3.1试剂 4

2.3.2仪器 4

2.4实验方法 5

2.5本章小结 5

第三章利格列汀关键中间体的鉴别 6

3.1核磁共振 6

3.2核磁共振谱（NMR） 7

3.2.1NMR谱图 7

3.2.2测试数据 7

3.3本章小结 9

第四章利格列汀的合成 10

4.1实验试剂及仪器 10

4.1.1试剂 10

4.1.2仪器 10

4.2实验方法 10

4.2.1利格列汀合成 10

4.2.2操作步骤 11

4.3本章小结 11

第五章利格列汀的鉴别 12

5.1质谱图 12

5.2测试数据 12

5.3解析 12

5.4核磁共振谱（NMR） 12

5.5NMR谱图 12

5.6测试数据 12

5.7解析 13

5.8本章小结 14

第六章结论与展望 15

6.1结果与讨论 15

6.2展望 15

致谢 16

参考文献(References) 17

附录 18

第一章引言

随着生产力的发展，社会的不断进步，越来越多的疾病被研究并开始能够被治愈或控制，即便如此糖尿病仍然会反复发作而且伴随着众多的并发症，成为危害人们健康的一大病症。

糖尿病是一组代谢性疾病的特征。高血糖导致全世界超过3.71亿人受到影响。临床上主要有两种糖尿病：1、胰岛素依赖型糖尿病（即Ⅰ型糖尿病) ，这种患者发病时间较晚，病情一般较严重，很容易导致酮症酸中毒，通常在30岁之下发病，但成年甚至老年也会出现病症，病情严重者会发生昏迷，通过注射胰岛素，会改善部分病人胰岛β细胞的功能。情况较好的病人甚至可以在短时间内不使用胰岛素治疗。2、非胰岛素依赖型糖尿病（即Ⅱ型糖尿病)，这种病症出现概率很高，大约占糖尿病的90%左右。一般集中在肥胖的成年人或者老年人，病患发病很慢，情况较轻。胰岛素在血液中的水平可稍低、正常或偏高。本文主要研究2型糖尿病药物利格列汀。

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