四氢叶酸的合成

论文总字数：26560字

摘 要

叶酸又称维生素M，可作为抗贫血类添加剂，用于防治贫血、食欲不振和发育迟缓等疾病，尤其在胎儿发育过程中有重要作用。L-四氢叶酸([6S,aS]-四氢叶酸)在细胞新陈代谢中发挥中心作用，是不同氧化态一碳单元的载体。四氢叶酸是各种涉及核苷酸和氨基酸的生物合成的酶促反应的辅酶，一般用于一些具有药学应用的四氢叶酸衍生物的制造。传统工业中，种种原因例如众多结晶会导致叶酸产率低下，环境污染严重；而且，目前国内的四氢叶酸成品及其衍生物还都主要依靠进口，因此，研究四氢叶酸及其衍生物的合成具有重要意义。本文拟设计优化现有叶酸合成路线，用1,1,3-三氯丙酮、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸粗品，再经酸析、碱精制得纯品，寻找提高产率的方法，减少废水排放；四氢叶酸主要由叶酸还原而得, 具体的方法有二氢叶酸还原酶法、常压氢化法、加压氢化法、硼氢化物还原法及连二亚硫酸钠还原法等比较四种加氢方法，本文拟寻找合成四氢叶酸产率较高的路线。

关键词：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，叶酸，四氢叶酸，合成，精制

SYNTHESIS OF TETRAHYDROFOLIC ACID

Abstract

Folate, also known as vitamin M, which is particularly important during development of the fetus, can be used as anti-anemia additives to prevent anemia, loss of appetite and growth retardation and other diseases. L -Tetrahydrofolic acid ([6S,aS]-tetrahydrofolic acid) plays a central role in cell metabolism as a carrier of one carbon units of diifferent oxidation state. Tetrahydrofolates serve as cofactors in a variety of enzymatic reactions involved in nucleotide and amino acid biosynthesis and several tetrahydrofolic acid derivatives are manufactured for pharmaceutical applications. In traditional industries, there are numerous reasons lead to lower yields of folic acid，such as various crystallization，which result in serious environmental pollution. Moreover, domestic refined tetrahydrofolic acid and its derivatives are also mainly rely on imports, studies of the synthesis of tetrahydrofolate and its derivatives is important.Aim of the experiment is to optimize existing folic acid synthesis routes，Looking for ways to increase the yield and to reduce wastewater discharge. This article also intends to seek a synthesis route of tetrahydrofolic acid with higher yield by the comparison of currently existing synthesis method.

KRYWORDS: 2,4,5-amino-6-hydroxy-pyrimidine sulfate, folic acid, tetrahydrofolic acid, synthesis, refined

目 录

摘要 3

Abstract 4

第一章 绪论 6

1.1 引言 6

1.2 叶酸及其衍生物研究现状 6

1.3 叶酸及四氢叶酸的合成 8

1.4 HPLC在叶酸分析中的应用 10

1.5 本论文研究目的与主要内容 10

第二章 实验部分 11

2.1 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的合成 11

2.1.1 引言 11

2.1.2 合成路线 11

2.1.3 改变实验条件 11

2.1.4 实验结果分析 13

2.2 叶酸的合成 14

2.2.1 引言 14

2.2.2 合成路线 15

2.2.3 不同投料比对叶酸合成的影响 18

2.2.4 不同反应条件对叶酸合成的影响 19

2.2.5 实验结果分析 20

2.3 四氢叶酸合成 22

2.3.1 引言 22

2.3.2 合成路线 23

2.3.3 不同反应条件对四氢叶酸合成的影响 23

2.3.4 实验结果分析 24

第三章 HPLC测定叶酸及四氢叶酸 25

第四章 结论 29

参考文献 30

致谢 32

1. 绪 论

1.1 引言

叶酸在人体利用糖分和氨基酸时是一种必要的物质，是在机体细胞的生长和繁殖过程中所必需的物质。叶酸在生物体中的作用主要体现在三个方面：(1)参与DNA的生物合成；(2)使血浆中同型半胱氨酸的水平降低；(3)促进NO的生物合成和延长NO的半衰期。因而，在生化研究上，叶酸用作临床药物，可以用于妊娠期及婴儿型巨红细胞性贫血等病症的治疗，也可用作抗贫血药，治疗中症状性或者营养性巨细胞型贫血症。当禽畜缺乏叶酸时，会导致其因贫血而食欲减退，生长受阻，故叶酸也用作动物饲料的抗贫血药物添加剂。

四氢叶酸是叶酸的辅酶，是叶酸的还原物，亦被称为辅酶F。在生物体中，叶酸以四氢叶酸的形式发挥作用，而四氢叶酸作为活性叶酸，是一碳基团的载体，可以传递一碳单元，参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化，具有促进正常血细胞生成的作用。四氢叶酸缺乏将减少幼红细胞内的DNA的合成，也会导致贫血。另外除了具备上述的作用外，它还是一种非常重要合成的叶酸类物质的中间体。四氢叶酸可以用作反应原料来合成5-甲基四氢叶酸、5-甲酰基叶酸、5-甲基四氢叶酸钙等。5-甲基四氢叶酸和5-甲基四氢叶酸钙可以透过血脑屏障，可作为药物防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)，亦可作为食品添加剂和肿瘤治疗。而且，目前国内的四氢叶酸成品及其衍生物还都主要依靠进口，因此，研究四氢叶酸及其衍生物的合成具有重要意义。

叶酸衍生物种类繁多，越来越广泛在生化和医学等领域发挥着越来越重要的作用，研究已开发出的叶酸衍生物的生产工艺和检测手段，使之能够实现规模化生产，从而更快普及，惠顾更多更广有需求的人群，也是非常有价值的工作。

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