艾日布林中间体研究及其合成

论文总字数：19070字

摘 要

艾日布林（Eribulin），是甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate）的有效成分，商品名为Halaven，是一种由日本卫材公司研发并进行全合成的新型微管动力学抑制剂。于2010年11月15日在美国首次上市，美国食品药品管理局(FDA)批准Halaven(甲磺酸艾日布林)用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗（包括蒽环素和紫杉烷）的转移性乳腺癌患者^[1]。本文通过查阅大量有关艾日布林的合成文献，找出艾日布林的最新合成路线，并对最新合成路线中的其中几步反应做出条件优化，筛选出更符合放大生产的工艺条件。

关键词：艾日布林；中间体；条件优化；放大生产

The study and synthesis of eribulin intermediates

Abstract

Eribulin, a major component of Eribulin mesylate, marketed as Halaven, isa novel microtubule kinetics inhibitor developed and fully synthesized by Eisai, a Japanese company. It was first listed in the United States on November 15, 2010, and halaven (eribulin mesylate) was approved by the food and Drug Administration (FDA) for the treatment of metastatic breast cancer patients who have received chemotherapy for at least two advanced diseases (including anthracycline and paclitaxel) ^[1]. In this paper, through consulting a large number of literature on the synthesis of eribulin, the latest synthesis route of eribulin was found, and the conditions of several reactions in the latest synthesis route were optimized, and the process conditions more suitable for scale-up production were screened out.

Key words:Eribulin ; Intermediates; Condition optimization; Enlarge production

目 录

摘 要 ……………………………………………………………………………………..........Ⅰ

Abstract ..……………………………………………………………………………………..…...Ⅱ

第一章 绪 论 .1

1.1 乳腺癌的概况 1

1.2 乳腺癌的治疗历程 1

1.2.1 内分泌治疗 1

1.2.2 HER2靶向治疗 2

1.2.3 放化疗 2

1.3 艾日布林的发现历程及作用机制 3

1.4 本文的工作 4

1.4.1 艾日布林简介 4

1.4.2 艾日布林的合成途径 4

第二章 实验部分 8

2.1 中间体化合物2的合成实验步骤 8

2.1.1 方法1 8

2.1.2 方法2 8

2.2 中间体化合物3的合成实验步骤 8

2.2.1 方法1 8

2.2.2 方法2 9

2.3 中间体化合物4的合成实验步骤 9

2.3.1 方法1 9

2.3.2 方法2 9

2.4 中间体化合物5的合成实验步骤 10

2.4.1 方法1 10

2.4.2 方法2 10

第三章 实验数据分析 11

3.1 化合物3的数据分析 11

3.2 化合物4的数据分析 15

3.3 化合物5的数据分析 18

第四章 结 论 .21

致 谢 22

参考文献（References） 23

第一章 绪 论

• 1. 乳腺癌的概况

乳腺癌是出现在乳腺的腺上皮组织的一种恶性肿瘤。是起源于乳腺的恶性肿瘤，根据世界卫生组织统计，全世界每年有100多万妇女被诊断出患有这种恶性肿瘤。乳腺癌是全球女性最常见的癌症，占所有新发癌症的23%^[2]。特别是在美国，乳腺癌是女性癌症中最常见的死亡原因，乳腺癌的死亡原因通常是耐化疗的癌细胞转移后的结果。在印度，乳腺癌是第二大最常见的癌症，除了一些印度的大城市，它的发病率比宫颈癌高，通常出现在40-55岁之间的女性身上。然而，近年来有了年轻化的趋势，在20岁以上女性中发病率呈上升趋势，这和近些年早期筛查和诊疗手段提高有非常大的关系。早期乳腺癌往往不具备有非常明显的症状和体征。经过一段潜伏时间后，乳腺癌患者出现以下明显的症状：乳腺肿块，80%的乳腺癌患者以乳腺肿块首诊；乳头溢液；皮肤改变，乳腺皮肤出现一个小凹陷，腋窝淋巴结肿大。同时，患者还可能会存在消瘦、疲倦、乏力、有低热、食欲差等表现。

根据相关基因的表达谱，乳腺癌被分为四种不同的分子亚型:管腔A、管腔B、基底样和人表皮生长因子-2 (HER2)酪氨酸激酶阳性。HER2阳性亚型是一种特别具有侵袭性的临床表型，约有20-30%的患者表现为HER2基因的扩增或过表达;这个亚群的患者通常受益于抗her2靶向治疗。

乳腺癌的发病原因尚不清楚，但发病机理^[3]主要和乳腺癌有关易感基因及乳腺癌分子分型有关。BRCA是一种乳腺癌易感基因，与乳腺癌的形成密切相关。研究表明，BRCA基因突变的家庭患乳腺癌的风险显著增加。在5%到10%的家族性乳腺癌中，有10%到15%的家族性乳腺癌都是由于BRCA基因突变导致的。BRCA基因突变较多，目前已鉴定出3000多个突变类型，BRCA1突变在三阴性乳腺癌患者中较为常见，其他易感基因有P53、ATM、PTEN、STK11、CDH1、BRIP1、PALB2、RAD50、HER2等。但一些易感基因和分子机制尚不清楚，研究表明乳腺癌的发生可能是易感基因联合作用的结果。

雌激素受体（ER）分为雌激素受体（ERA）和雌激素受体（ERB），其表达与乳腺癌的发生，特别是肿瘤的发展密切相关，如：缺乏ERA表达的乳腺癌往往表现出更具侵袭性的表型，ERA基因表达缺失是乳腺癌发展的重要环节之一。

• 1. 乳腺癌的治疗历程

乳腺癌的治疗任务仍然艰巨，但我们已经取得了一定的进展，目前已有4种药物作为her2阳性转移性乳腺癌的标准治疗药物，目前临床上使用的药物越来越多，随着细胞分子技术的发展，通过基因测序、候选突变基因和全基因组关联分析，对乳腺癌发病的分子机制进行深入研究已成为可能。

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