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摘 要

针对江苏普信制药有限公司B06车间2016年申请CME氯代新工艺变更，2016年1月对B06车间的连续三个批次的CME进行稳定性试验，2019年1月16日中止对该新工艺CME批次稳定性考察。本次主要研究CME36个月的长期稳定性试验，以SOP#:QC-3002.01为指南进行稳定性试验，主要考察验证新工艺生产产品的各项质量指标在稳定性考察试验条件的影响下，随时间变化的规律，为其生产，包装，贮存及复验期提供科学依据。试验采用已经验证的检测方法，根据稳定性试验设计及方案的要求对稳定性考察项目（包括外观，有关物质，含量等）进行检测，目的是对现有数据进行总结，并依此作为更新产品复验期的依据。根据36个月长期稳定性试验数据汇总结果，建议CME的有效期暂定为2年。

关键词：拉米夫定；CME；长期稳定性试验；有效期

Experimental Study on Stability of Lamivudine Intermediate Cme

Abstract

In response to the application of the cme chlorination process in the b06 workshop of Jiangsu Puxin Pharmaceutical Co., Ltd. in 2016, the stability test of three consecutive batches of cme in the b06 workshop was carried out in January 2016, and the new process was discontinued on January 16, 2019. Cme batch stability investigation.This study mainly studies the long-term stability test of cme for 36 months. The stability test is carried out with sop#:qc-3002.01 as the guide. The main investigation is to verify the quality indexes of the new process products under the influence of stability test conditions. The law of time change provides a scientific basis for its production, packaging, storage and retesting period.The test uses the proven test method to test the stability test items (including appearance, related substances, content, etc.) according to the stability test design and the requirements of the program. The purpose is to summarize the existing data and use it as an update product. Basis for the reinstatement period.Based on the summary of 36 months long-term stability test data, it is recommended that the validity period of cme is tentatively set at 2 years.

Key words: Lamivudine; Cme; Long-term Stability Test; Validity Period

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1研究背景及内容 1

1.1.1稳定性试验 1

1.1.2乙型肝炎的治疗药物——拉米夫定 2

1.1.3国内外研究现状 2

1.1.4研究内容及意义 3

第二章 实验仪器及方法 4

2.1 实验试剂 4

2.2 外观检测 4

2.3 干燥失重检测 4

2.3.1 仪器及试剂 4

2.3.2 测定步骤 4

2.4比旋度检测 4

2.4.1 仪器及试剂 4

2.4.2 测定步骤 4

2.5含量及有关物质检测 4

2.5.1 仪器及试剂 4

2.5.2 测定步骤 5

2.6甲醛残留检测 6

2.6.1 仪器及试剂 6

2.6.2 测定步骤 6

2.7残留溶剂检测 7

2.7.1 仪器及试剂 7

2.7.2 测定步骤 8

第三章 实验结果与讨论 9

3.1外观的结果 9

3.2干燥失重结果及变化 9

3.3比旋度结果及变化 10

3.4含量结果及变化 10

3.5异构体结果及变化 11

3.6非对映体结果及变化 12

3.7最大单质结果及变化 12

3.8总杂质结果及变化 13

3.9讨论结果 14

第四章 结论 15

致 谢 16

参考文献 17

第一章 引 言

乙型肝炎病毒是一种十分危险的病毒，此类病患的人数一度高达3.5亿，其中在一些地区的感染率相对比较低，比如美国的北部和澳大利亚等地区，但是，对于我国来说，这种病的病患有很多，并且这种病的感染率很高，居然达到了9.57%。［1］一些统计部门经过统计发现，有近六分之一的慢性乙型肝炎患者，在五年时间中病情不断的恶化，在没有控制的前提下进而发展为肝硬化，有二十分之一的代偿期肝硬化的患者，病情没有得到控制，发展成为了失代偿期的肝硬化。［2］所以，在临床治疗中，应该以阻止病毒的大量复制和改善病患自身的肝功能的恢复为主要的治疗目标。［3］在病毒进行复制过程中的时候，催化剂和模板是非常非常重要的两大必备要素，催化剂可以帮助乙肝病毒复制，如果缺少了这种物质，那么病毒就无法复制，由于这种催化剂使得病毒复制后与身体内的组织细胞相结合，甚至最后与DNA结合在一起，并且永远无法改变。

研究表明的是，核苷类的药物和干扰素是两大对于乙型病毒非常有效的药物。这两种药物不仅可以抗病毒，还可以有很强的适应性。核苷类药物包括三种，学者对这三种药物展开了大量的实验与研究，其中一种药物是拉米夫定，另一种药物是阿德福韦酯，还有一种是恩替卡韦的药物，研究发现这三种药物可以很好的改变或者抑制乙型肝炎的发展，并且可以改善肝脏组织的变化。［4］乙型肝炎的病患为了抑制病毒的复制，需要长期的使用这类药物，其中拉米夫定是高效的一种药物，可以阻止HBV-DNA聚合酶的产生，从而达到抵抗病毒的目的。

在制药当中，一种活跃的中间体对于药物的合成是非常重要且关键的。中间体CME是拉米夫定合成过程的重要中间体，同时也可用于其他抗病毒、抗艾滋病药物合成，可广泛用于核苷类抗病毒药物合成。一个长期性的中间体稳定性试验目的就是对现有的中间体数据进行一个总结，从而让测试出来的数据作为产品更新的复验期依据，以此让中间体的有效期达到一个最可靠且时间最长的一个周期。因此，拉米夫定中间体CME的稳定性是值得我们研究的。

1.1研究背景及内容

1.1.1稳定性试验

稳定性试验就是测试药品在一定的周期内是否可以依旧保持自身物理、化学、生物学等性质的试验。一般还可以测试药品的过长周期内的试验和加速试验，以此来测试药品的稳定性和其安全药效周期。这样的试验可以考察药物在不同光线，不同的温度和不同的湿度条件下不同的变化，长期的测试可以直观的了解到药物在不同环境下不同的反应。这样的测验可以为药品的运输，保存，生产，包装和药品有效期提供直观的科学依据，可以最大程度上去使用药品。

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