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摘 要

沃替西汀的化学名称是1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪，其具有的双芳香基硫醚基胺类的结构，是新发现的对抑郁症具有治疗作用的化学结构类别。经过大量临床试验证明，沃替西汀相较于传统的抗抑郁药物对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响，而且更具安全性，有效性，且患者服用该药治愈后，复发性也相应降低，因此具有较好的研究前景。

目前，沃替西汀并未在中国上市，但国内已有不少机构和公司对其进行研究，其中主要的合成路线大部分原料较为昂贵或是路线收率较低，不利于工业化。针对这些问题，本论文通过使用毒性更低且成本更低廉的铜催化设计了如下路线，使用苯并噻唑作为原料并与2,4-二甲基溴苯反应得到第一中间体，然后与二（2-氯乙基）胺盐酸盐反应，得到沃替西汀，并通过核磁氢谱进行结构确证，最终产品收率为71.3％，证明改路线的可行性。本论文还根据沃替西汀本身的酸碱性是弱碱性的特点，根据ΔpKa规则，使用有机酸与沃替西汀进行反应，通过溶液反应结晶法制备成盐，并采用缓慢挥发法对其进行单晶的培养。最后成功制备出沃替西汀-邻氟苯甲酸盐的单晶，本通过SXRD测定验证客分子上的H质子是否成功转移到沃替西汀相应的N上，由此证明沃替西汀与作为客分子的有机酸成功成盐。

关键词：沃替西汀；抑郁症；铜催化；药物成盐；晶体结构

Synthesis and characterization of vortioxetine

Abstract

The chemical name of vortioxetine is 1-[2-(2,4-dimethylphenylthio)phenyl]piperazine, which has a structure of a diarylthioetheramine, which is a newly discovered pair. A class of chemical structures in which depression has a therapeutic effect. After extensive clinical trials, vortioxine has almost no effect on norepinephrine and dopaminergic neurons compared to traditional antidepressants, and it is safer, more effective, and relapses after the patient is cured. The sex is also reduced accordingly, so it has a good research prospect.

At present, vortixetine is not listed in China, but many institutions and companies in China have studied it. Most of the main synthetic routes are expensive or the route yield is low, which is not conducive to industrialization. In response to these problems, this paper designed the following route by using less toxic and cheaper copper catalysis, using benzothiazole as a raw material and reacting with 2,4-dimethylbromobenzene to obtain a first intermediate, then with two (2-Chloroethyl)amine hydrochloride reacted to obtain vortioxetine, and the structure was confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy, and the final product yield was 71.3%, which proved the feasibility of the route. In this paper, according to the characteristics of the acidity and alkalinity of vortioxetine, it is weakly basic. According to the ΔpKa rule, the organic acid is reacted with vortioxetine, and the salt is prepared by solution reaction crystallization. It is cultured in a single crystal. Finally, a single crystal of vortioxetine-o-fluorobenzoate was successfully prepared. It was confirmed by SXRD whether the H proton on the guest molecule was successfully transferred to the corresponding N of vortioxetine, thus demonstrating vortioxetine. Successfully formed a salt with an organic acid as a guest molecule.

Keywords：vortioxetine；Copper catalysis；Drug salt；Crystal structure

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪 论 1

1.1 沃替西汀的作用机制 1

1.2 沃替西汀的合成研究 1

1.3 药物成盐的研究 3

1.3.1成盐的概念 3

1.3.2 pKa规则 3

1.3.3药物制备成盐的方法 3

1.4晶体结构 4

1.4.1晶体微观结构 4

1.4.2 晶体结构测定 4

1.5 药物成盐的表征方法 5

1.5.1热分析法 5

1.5.2 红外光谱法 5

1.5.3 拉曼光谱法 5

1.5.3 核磁共振波谱法 5

1.6 本论文选题意义及目的 6

1.7 本论文创新点 6

第二章 沃替西汀制备 8

2.1 沃替西汀合成路线设计 8

2.2 实验部分 8

2.2.1 主要仪器 8

2.2.2 主要试剂 9

2.2.3 沃替西汀的合成实验 9

2.3 结果表征 10

2.4 本章小结 12

第三章 沃替西汀与有机酸成盐的制备及表征 13

3.1实验试剂和仪器 13

3.1.1 实验试剂 13

3.1.2 实验仪器 13

3.2 沃替西汀邻氟苯甲酸盐的制备及其单晶的培养 14

3.3 结果表征 14

3.3 .1 沃替西汀邻氟苯甲酸盐的H-NMR分析 15

3.3.2 X 射线单晶衍射分析 17

3.4 本章小结 20

第四章 结论与展望 21

致 谢 22

参考文献 23

附录 25

第一章 绪 论

1.1 沃替西汀的作用机制

尽管到目前为止尚未充分了解抑郁症的发病机制，但大量临床研究表明，中枢神经递质在抑郁症的发病机制中起重要作用。参与抑郁症的中枢神经递质包括单胺神经递质，氨基酸神经递质，乙酰胆碱，肽神经递质等。单胺假说表明，脑功能障碍或压力增加导致单胺类神经递质浓度降低，活性降低，导致抑郁。市场上的大多数药物都是基于这种机制开发的，但这些药物也有其局限性，这类药物的疗效长期出现，需要很长时间才能服用。

5-羟色胺是一种产生快感并影响大脑活动几乎所有方面的信使：从调节情绪，经历，记忆到塑造生命。血清素水平较低的人更容易出现抑郁，冲动行为，酗酒，自杀，殴打和暴力。此外，5-羟色胺可增强记忆力，保护神经元免受兴奋性神经毒素的侵害。因此，足够的血清素确实可以预防衰老过程中的脑损伤。沃替西汀的主要作用机制是5-羟色胺转运蛋白抑制剂，多通道5-HT3,5-HT7,5-HT1D受体拮抗剂，5-HT1B受体部分激动剂，5-HT1A受体激动剂通过调节5-HT起到治疗抑郁症的作用。

1.2 沃替西汀的合成研究

在相关文献报道中主要有三种的合成沃替西汀的方法：第一类基于2,4-二甲基苯硫酚和1,2-溴碘苯三（2）苯基丙酮）二钯作为催化剂，以2-二苯基膦基苯基醚（BINAP）为配体，以叔丁醇钾为碱，发生Buchwald-Hartwig偶联反应（2-溴苯）（2,4-二甲基苯基）硫醚，然后与N-Boc反应哌嗪形成N-Boc取代的沃替西汀，然后在酸性条件下脱保护形成沃替西汀或（2-溴苯）（2,4-二甲基苯基）硫化物直接与哌嗪反应形成沃替西汀,或以2,4-二甲基苯硫酚，1,2-二卤代苯，哌嗪为原料，采用一勺烩工艺制备沃替西汀^[13-15]，如图1.1所示。

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