论文总字数：20327字

摘 要

最近几年，癌症的病发率越来越高，癌症已经成为当今人类的致命杀手。针对癌症，医学界做出了越来越多的探索，其中，肿瘤靶向治疗是目前癌症治疗的热点，肿瘤细胞的强大处在于它可以持续的血管生成、无限制的增值、侵袭和转移及逃避凋亡。近年来以IAPs为靶点，研制有抗癌特异性的小分子 IAP 拮抗剂，寻找高效低毒的Smac类似物 (Smac-mimics)的治疗策略倍受关注。其中Smac类似物LCL161是由诺华公司进行研发的新型抗癌药物，目前正在进行二期临床，并且达到了预期效果。本课题是设计合成Smac类似物LCL161小分子，此次实验以Boc-L-Pro为起始原料，经过劳森试剂反应、脱酯基反应、缩合反应、脱Boc反应等其他反应得到了药物中间体LCL161，最后通过H1-NMR谱图确证了各反应所得产物的结构。

关键词：Smac蛋白；IAPs；细胞凋亡；LCL161；合成

Design and synthesis of drug intermediates Smac like LCL161

Abstract

In recent years, cancer incidence rates increasing, cancer has become the leading killer of mankind. For cancer, the medical community has made more and more exploration, which targeted cancer therapy cancer treatment is a hot and powerful at the tumor cell is that it can be sustained angiogenesis, unlimited value, and invasion and metastasis evade apoptosis.Several Smac mimetic based on AVPI structure were discovered recently as potent antagonists of IAPs , and became a new strategy for cancer therapy．The development of anti-cancer-specific small molecule IAP antagonists, looking for efficiency and low toxicity the mimicry was smac (smac-mimics), wherein the smac like LCL161 Novartis pharmaceutical intermediates for research and development of new anti-cancer drugs, is currently undergoing Phase II clinical, and achieved the expected results.This topic is designed synthetic Smac analogue LCL161.The experiment Boc-L-Proas a starting material,via Lawesson reagent、De-ester reaction、condensation reaction、Other reactions have been de-Boc reaction drug intermediates LCL161, Finally H1-NMR spectrum confirmed the structure of the resulting product in each reaction.

Key words: Smac protein; IAPs;Apoptosis; LCL161; Synthesis

目录

摘 要 I

Abstract II

目录 III

前 言 1

第一章 靶向药物Smac及IAPs的介绍 1

1.1 Smac蛋白细胞的促凋亡作用机制 1

1.1.1 临床上的Smac类似物 2

1.1.2 Smac类似物肿瘤靶向药物在肿瘤中的研究 2

1.2 IAPs的结构域与人类基因特征 2

1.2.1 IAPs的作用机制 3

1.2.2 IAPs的研发与进展 3

第二章LCL161药物中间体的介绍与路线设计 1

2.1 LCL161的概述 1

2.2 LCL161的临床研究及发展前景 2

2.3 Smac类似物LCL161药物中间体的合成路线 2

第三章 药物中间体LCL161的合成 1

3.1 实验操作所用的主要试剂、仪器及注意事项 1

3.1.1实验操作中所用的主要试剂 1

3.1.2实验操作中所需仪器 2

3.1.3实验操作中需要注意的事项 2

3.2 药物中间体LCL161合成实验过程论述 2

3.2.1Smac类似物LCL161的合成反应式 2

3.2.2Smac类似物LCL161的反应操作 3

第四章 实验结果讨论 1

4.1各步反应产率计算 1

4.1.1化合物1-2产率............................................................................................................................1

4.1.2化合物2-3产率 1

4.1.3化合物3-4产率 1

4.1.4化合物4-5产率 2

4.1.5化合物5-6产率 2

4.1.6化合物6-7产率 3

4.1.7化合物B1产率 3

4.1.8化合物B2产率 3

4.1.9化合物C1产率 4

4.1.10化合物C2产率 4

4.2各步反应表征 5

4.2.1化合物1-2的表征 5

4.2.2化合物2-3的表征 5

4.2.3化合物3-4的表征 5

4.2.4化合物4-5的表征 5

4.2.5化合物5-6的表征 5

4.2.6化合物B1的表征 5

4.2.7化合物B2的表征 5

4.2.8化合物C1的表征 5

4.2.9化合物C2的表征 5

4.3 综合讨论 6

第五章 总结 1

致谢 2

参考文献 3

论文附图 4

前 言

根据亚洲癌症协会的统计，癌症是亚洲一个主要导致死亡的原因，事实上，不只是在亚洲，癌症也是全世界致死疾病的罪魁祸首，所以我们对治疗癌症的新型的有效药物的需求十分迫切。正是在这种迫切需求抗癌药物的背景下，全球的研究人员进行了大量的药物试验以获得新型抗癌药物。最终不负所望的发现了两种免疫疗法很有前景，其中之一就是Smac类似物基于凋亡抑制蛋白的治疗方法，细胞内凋亡抑制蛋白(IAPs)与肿瘤细胞的抗凋亡能力及耐药性密切相关，线粒体释放的蛋白Smac是一种抗凋亡拮抗蛋白，通过其N端四肽序列 (Ala-Val-Pro-Ile，AVPI) 与 IAPs 的杆状病毒 IAP重复序列 (BIRs) 结合，从而释放半胱氨酸蛋白酶 (caspases)，促进细胞的凋亡。

Smac类似物的靶向治疗因其毒副作用小、疗效更显著的特点作为抗肿瘤药物研究的重要方向，第二个线粒体衍生的半胱氨酸蛋白酶激活剂（Smac）与凋亡抑制蛋白（IAPs）的杆状病毒BIRs结合，从而释放半胱氨酸蛋白酶（Caspase），促进细胞的凋亡。其中IAPs抗凋亡作用的关键在于其能与Caspase结合抑制其酶活性，进而抑制细胞凋亡，当细胞受凋亡信号刺激或线粒体功能异常时，线粒体释放出Smac，Smac与IAPs结合，促进Caspases的活化，有效抑制IAPs的抗凋亡作用，利用基因技术手段将Smac基因或Smac衍生的小分子类似物导入肿瘤细胞，可减少细胞对化疗的耐药性，提高对放疗的敏感性。细胞凋亡在调节细胞数量和从正常组织中清除应激或受损细胞方面起关键作用。因为通常所用的放射治疗和化学治疗依赖于活化凋亡途径以杀死癌细胞，所以能逃避程序性细胞死亡的肿瘤细胞通常对治疗有抵抗力，因此靶向药物治疗是提高疗效的一条重要途径。

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