利用交变磁场制备超顺磁氧化铁纳米粒ferumoxytol的方法研究

论文总字数：17741字

摘 要

磁性纳米颗粒（MNPs）在生物医学研究中发挥着重要作用。不过，罕有MNPs被FDA批准用于临床应用。 Ferumoxytol（ FerahemeTM）作为一种超顺磁性氧化铁纳米颗粒（ IONPs），2009年被 美国FDA批准用于治疗缺铁患者。另外，该药物有助于提高肿瘤部位与正常组织的核磁共振成像对比度，还能够开发成为多模态的造影剂等这些能够在生物医学领域广泛应用的材料。我们探索了一种新的合成Ferumoxytol诱导的交变磁场（AMF）的途径。通过透射电子显微镜（ TEM），粒度分析仪，振动样品磁强计（ VSM），磁化率天平（ MSB），傅立叶变换红外光谱仪（ FT- IR）， X射线衍射（ XRD）等对所制备 Ferumoxytol的进行表征。所有的结果都与标准制剂FerahemeTM一致。因此，利用交变磁场诱导加热或许为Ferumoxytol的合成能够提供了一个更好的策略。

关键词：超顺磁氧化铁纳米粒；交变磁场；共沉淀法；Ferumoxytol；表征

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Methods for preparing alternating magnetic field superparamagnetic iron oxide nanoparticles Ferumoxytol research

Abstract

Magnetic nanoparticles (MNPs) plays an important role in the biomedical research. However, there are rare MNPs being approved by FDA for clinical application. Ferumoxytol (FerahemeTM) was approved by FDA for treatment of iron deficiency in patients as one kind of superparamagnetic iron oxide nanoparticle (IONPs), which is also used as magnetic resonance imaging agent for tumor and inflammation in clinical diagnosis research. We explored a novel synthesis of Ferumoxytol induced by the alternating magnetic field (AMF). As-prepared Ferumoxytol were characterized by transmission electron microscopy (TEM), particle size analyzer, vibrating sample magnetometer (VSM), magnetic susceptibility balance (MSB), fourier transform infrared spectrometer (FT-IR), X-ray diffraction (XRD) and etc.. All the results were the same with the FerahemeTM. Above all, the alternating magnetic field induced synthesis perhaps offers a better strategy for Ferumoxytol preparation.

Keywords ：Superparamagnetic iron oxide nanoparticle; Alternating magnetic field;

Co-precipitation Method; Ferumoxytol; Characterization

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1选题背景与意义 1

1.1.1 Ferumoxytol简介 1

1.1.2纳米氧化铁背景介绍 1

1.1.3交变磁场背景 2

1.2 Ferumoxytol的药理毒理试验 2

1.2.1 EMA审评报告 2

1.2.2 Feraheme的临床毒副作用以及药理毒理作用 3

1.3背景技术 4

1.4研究内容 4

1.5技术方案 5

第二章 超顺磁氧化铁纳米粒Ferumoxytol的制备 6

2.1 PSC合成 6

2.1.1实验试剂及实验仪器 6

2.1.2 被还原的右旋糖酐T10（编号RT10）的合成 6

2.1.3聚葡萄糖山梨醇羧甲醚（PSC，编号CMRD)的合成 7

2.2 Ferumoxytol的制备 8

2.2.1制备的物料与试验设备 8

2.2.2实验步骤 8

2.2.3具体实施方式与实施案列 8

2.2.4交变磁场的试验结果讨论 10

第三章 超顺磁氧化铁纳米粒Ferumoxytol的表征 12

3.1表征产品时的试验设备与方法 12

3.2细胞试验的步骤 12

3.3附图说明 13

第四章 实验结果及展望 17

4.1实验结果 17

4.2展望 17

致 谢 18

参考文献 19

1. 文献综述

1.1选题背景与意义

1.1.1 Ferumoxytol简介

Ferumoxytol，商品名为feraheme^TM，2009年被美国FDA批准用于治疗慢性肾病患者的缺铁性贫血症。Ferumoxytol是由改性的葡萄糖即聚葡萄糖山梨醇酯羧甲醚包裹的超微超顺磁性氧化铁纳米颗粒的水溶性胶体溶液，纳米颗粒水合粒径为17-31 nm，氧化铁核心晶体的平均直径约为6.4 nm，化学式为 Fe5874 O8752 C11719 H18682 O9933 Na414，表观分子量为750 kDa，是目前颗粒的分子量和尺寸最大的静脉补铁注射剂。临床上使用规范为：起始注射给药17ml/510mgFe，仅需17秒钟，如需第二剂，则在3-8天后给予，两次剂量基本满足补铁需要。 Ferumoxytol具有超微超顺磁性，具有粒径小，血浆半衰期长，易集中分布在网状内皮系统丰富的组织和器官等特点，有助于提高这些部位的肿瘤病灶与正常组织的核磁共振成像(MRI)对比度，因此可应用于 MRI领域。已有文献报道，将Ferumoxytol与DNA分子荧光探针化学键合，借助探针靶向性地结合坏死细胞，以此可利用细胞荧光和核磁共振技术进行示踪。因此Ferumoxytol不仅能够作为缺铁性贫血的治疗药物，同时也能够开发成为多模态的造影剂等可在生物医学领域广发应用的材料，具有极大的研究价值。

Ferumoxytol是AMAG制药公司从头开发的药物。2007年，该公司在美国提交了申请用作静脉铁替代治疗，为了减少透析的贫血慢性肾脏病（CKD）患者的痛苦。2009年，FDA批准其在市场上面世。2010年，在欧盟提交且在2012年6月获得批准，在2012年， AMAG制药公司提交的新药申请的 FDA寻求患者缺铁性贫血（ IDA）是否适合口服铁剂。在2013年，在欧盟武田制药公司已申请这个发明并得到了批准。在临床研究方面，II期临床试验正在进行中，AMAG和俄勒冈大学关于健康与科学在磁共振血管造影（MRA）的使用。美国国家癌症研究所也正在进行II期临床试验关于主要高档脑肿瘤和/或肺癌或乳腺癌脑转移瘤的影像。I期临床试验正在进行中，在Dana-Farber癌症研究所的儿童和成人患者恶性肉瘤磁共振成像使用。这种药物由静脉给药的生物利用度铁，允许对身体的铁储存比口服补铁更高效补水，而且没有它们的常见副作用。Ferumoxytol是一个血池剂，残留在血液流用于在延长的时间周期的真实血管内造影剂。基于该质量，该产品可以是广泛的并且MRI中的应用程序的造影剂是有用的。在2008年，在美国快速记录道被指定作为用于血管增强磁共振成像的诊断剂（VE-MRI），以改善已知外周动脉疾病的患者或进行慢性肾脏疾病的评估。2010年，武田和AMAG制药公司之间建立的亚太地区国家（不包括日本，中国大陆和台湾），加拿大，欧洲，独联体国家和土耳其的联合体签订了许可证，开发和商业化协议。2011年，孤儿药被用于脑转移瘤的磁共振成像分配使用由FDA。这种指定在2012年被分配用于磁共振成像进行评估，并监测治疗先前诊断的小儿患者（年龄16岁及以下）实体肿瘤的恶性肿瘤。

1.1.2纳米氧化铁背景介绍

氧化铁是由一种或多种铁氧化物组成的无机化合物，主要包括三氧化二铁和四氧化三铁等。氧化铁一般为黄色、红色、黑色或棕色粉末，颜色的变化由氧化铁的粒径、形状和结晶结构决定。氧化铁在化妆品、食品和药物制备中广泛应用，主要作为着色剂和避光剂，这是由于无机氧化铁与有机染料或其他成分之间的相互作用很少，但是由于氧化铁的磨损性和颜色多变的性质，氧化铁辅料在一些国家的应用受到了限制。

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