论文总字数：20539字

摘 要

心血管疾病已逐渐晋级为人类健康的"第一杀手"。心力衰竭是心血管病中最普遍、危害最大的疾病之一，这无疑已经成为重要且日益严峻的公共卫生问题，亟需新型治疗药物。

LCZ696（商品名：Entresto）是由美国诺华公司研发的一种治疗心衰的药物，经美国FDA批准于2015年7月上市。LCZ696是治疗高血压药物缬沙坦和实验性药物AHU-377的复合药，其中AHU377可有效抑制威胁负责降低血压的两种多肽的作用机制，缬沙坦则可以很好地改善血管舒张，刺激身体钠和水的排泄。它以其独特的作用模式，可以有效地降低衰竭心脏的应变，从而达到治疗心衰的目的。

本课题主要根据药物理化性质和原料合成工艺路线等情况，结合现有合成工艺筛选、确定合成路线；并对尝试合成工艺进行，其中主要对酯化工序和酰化工序两步进行详细的研究。通过该合成路线，我们最终成功制得了LCZ-696，并通过后期对对合成步骤的优化的研究，有效地降低了杂质和副产物的生成，降低了操作难度同时产品的纯度和产率也有明显的提高，另外还成功减少了三废排放，降低了生产成本。

关键词：心衰；LCZ696；工艺优化；酯化工序；酰化工序

Synthesis process control research of LCZ696

Abstract

Cardiovascular disease has been gradually promoted to human health, "the first killer." Heart failure is one of the most common and most dangerous diseases in cardiovascular disease, which has undoubtedly become an important and increasingly serious public health problem, the urgent need for new therapeutic drugs.

LCZ696 (trade name: Entresto) by the United States Novartis developed a treatment of heart failure drugs, approved by the US FDA in July 2015 listed. LCZ696 is a combination of valsartan and experimental drug AHU-377, in which AHU377 can effectively inhibit the mechanism of action of two peptides that are responsible for lowering blood pressure. Valsartan can improve vasodilatation and stimulation Body sodium and water excretion. It is its unique mode of action, can effectively reduce the heart strain of failure, so as to achieve the purpose of treatment of heart failure.

In this paper, the synthesis process is based on the physical and chemical properties of raw materials and the synthetic process route of raw materials, and the synthetic route is determined by combining the existing synthetic process. The two steps of the esterification process and the acylation process are studied in detail. Finally, the experimental results show that the optimization of these two steps effectively reduces the formation of impurities and byproducts, reducing the difficulty of operation and the purity and yield of the products.

Key words: heart failure, LCZ696, process optimization, esterification process, acylation process

目录

摘 要 Ⅰ

Abstract Ⅱ

第一章 绪论 1

1.1选题背景及意义 1

1.1.1心脏衰竭的临床表现及诊断依据 1

1.1.2抗心衰药物的选择 1

1.1.3 LCZ696的市场分析概况 1

1.2合成工艺控制研究的目的与内容 2

1.2.1合成工艺控制的内容与目的 2

1.2.2工艺优化的步骤和方法 2

第二章LCZ696 3

2.1LCZ696简介 3

2.2 LCZ696的作用机制 3

2.3LCZ696较之抗心衰药标准治疗药物的优势 4

2.4 LCZ-696合成路线的确定 5

2.4.1合成路线概述 5

2.4.2LCZ-696最终合成路线选择与总结 7

第三章 实验部分 9

3.1LCZ-696的合成 9

3.1.1合成方法与步骤 9

3.1.2实验仪器和试剂 11

表4 实验仪器 11

表5 实验试剂 11

3.2LCZ696合成工艺路线的优化 12

3.2.1酯化工序的研究 12

3.2.2酰化工序的研究 15

3.2.3LCZ-696合成工艺控制要点总结 18

第四章 总结 20

致谢 21

参考文献 22

第一章 绪论

1.1选题背景及意义

1.1.1心脏衰竭的临床表现及诊断依据

心力衰竭是指由于心脏的舒张功能/收缩功能出现障碍，导致心脏射血不足继而引起的心脏循环的功能障碍。

临床表现 ：有休息或运动时出现乏力、呼吸困难、有心动过速、下肢水肿的临床症状，肺部啰音、呼吸急促、胸腔积液、颈静脉压力增高、肝脏肿大、外周水肿的体征，心脏杂音、有心腔扩大、第三心音、利钠肽水平升高、超声心动图异常等心脏结构或功能障碍的客观证据，有舒张性心力衰竭或收缩性心力衰竭的特征。

诊断依据：呼吸频率可达30～50次/分；心率增加15～20次/分；低血压  持续30分钟以上，收缩压降至90mmHg以下，或原有高血压的患者收缩压降低≥60mmH；心动过速＞110次/分；尿量明显减少（＜20ml/h）；收缩压低于70mmHg；  PCWP≥18mmHg，心脏排血指数≤36.7ml/s•m2（≤2.2L/min•m2） ；心室收缩功能正常的情况下（LVEF＞40%～50%）。根据以上结指标再合对病人的心血管病史综合分析即可进行确诊。

1.1.2抗心衰药物的选择

由美国心脏学院和心脏协会共同出版的2009年版《成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南》中推荐了四类抗心衰的基本治疗药物，它们分别是利尿剂、ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和强心药，这四类抗心衰药物已成为目前全球无数心衰患者的日常用药。

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