论文总字数：17017字

摘 要

瑞戈菲尼，一种新型多激酶抑制剂，可以抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的生成，对于转移性结直肠癌，胃肠道间质瘤的临床治疗等表现出很好的疗效。因此，开展瑞戈菲尼的合成方法研究具有重要的应用价值。文献中报道的关于瑞戈菲尼的合成方法普遍存在合成工艺设计不合理，产率低,三废多。可操作性差等特点，不适合规模化工业生产。本论文在广泛调研文献工作的基础上，探索了一条简便高效合成瑞戈菲尼的新工艺。

关键词：瑞戈菲尼；合成；工艺控制

Study on synthesis process control of Regorafenib

Abstract

Regorafenib, a new multi kinase inhibitor, can inhibit the formation of vascular proliferation and tumor cells, for metastatic colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumors of the clinical treatment showed good curative effect. Therefore, research on synthesis method to carry out Regorafenib has important application value. The synthesis methods in the literature about Regorafenib reports of widespread synthesis design unreasonable, low yield, three wastes. Poor maneuverability, not suitable for large-scale industrial production. Based on the extensive literature investigation work, explore a new process simple and efficient synthesis of Regorafenib.

Keywords:Ringo Feeney; Synthesis; Process Control

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪 论 1

1.1 蛋白激酶抑制剂的概述 1

1.1.1 蛋白激酶抑制剂的简介 1

1.1.2 蛋白激酶与蛋白质激酶抑制剂的作用方式 1

1.2 瑞戈菲尼的概述 3

1.2.1瑞戈菲尼的简介 3

1.2.2 瑞戈菲尼的结构和理化性质 4

1.2.4 瑞戈菲尼的药代动力学 5

1.2.5 瑞戈菲尼的研究进展 6

1.3 研究背景和意义 6

1.4 关键问题及难点 6

1.5 课题设计思路 6

第二章 瑞戈菲尼的合成 8

2.1 引 言 8

2.2 仪器与试剂 9

2.2.1 仪器 9

2.2.2 所用试剂及供应商 10

2.3 4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶（IM1）的合成 11

2.4 瑞戈非尼盐酸盐（IM2）的合成 11

2.5 瑞戈非尼一水合物合成 11

2.6 瑞戈菲尼的结构表征 12

第三章 合成工艺控制 15

3.1 4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶（IM1）的合成工艺控制 15

3.2 瑞戈非尼盐酸盐（IM2）的合成工艺控制 15

3.3 瑞戈非尼一水合物合成工艺控制 16

第四章结论与展望 17

4.1结论 17

4.2展望 17

致 谢 18

参考文献(References) 19

第一章 绪 论

1.1 蛋白激酶抑制剂的概述

1.1.1 蛋白激酶抑制剂的简介

蛋白激酶抑制剂有着重要信号传导的作用，特别是酪氨酸激酶(TKS)^[1]在过去20年里成为了重要的靶向治疗癌症的方法，酪氨酸激酶(TKS)和其他激酶能够催化将ATP中的g-磷酰基转移到酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸以及底物蛋白质残余物，因此成为很多信号转移的中介。在这个所谓的信息转移网络中500多种不同种类的蛋白质激酶相互活化或者抑制，或者相互活化或者抑制联酶受体，修改细胞中的响应。他们在生物过程中起到了关键的作用，包括生长、分化，代谢和细胞凋亡。在癌细胞里往往可以观察到过量的蛋白质激酶，他们被表征为原癌基因，这就意味着抑制这些酶就能够阻止或者平息癌细胞的生长，从而起到抗癌的作用。

1990年人们展示出通过小分子酪氨酸激酶抑制剂^[1]能够阻断癌细胞中蛋白激酶的活化，在这之后成功的开发并且推出了几种新的抗癌药物，这些抗癌药物在几种恶性肿瘤中表现出了令人印象深刻的临床疗效。直到2009年，八种蛋白酶抑制剂药物被批准和销售^[2]，到目前为止，在市场上销售的蛋白酶抑制剂药物已经有19种，更多的蛋白酶抑制剂药物正在研发当中，并且会在晚些时候应用在临床研究当中。

市场上出售的第一种蛋白酶抑制剂药物是伊马替尼^[3]，它于2001年由诺华公司推出，标志着抗癌药物研究这个新时代的开始。伊马替尼的发展历史和它潜在的科学基础使它获得了巨大的成功，在此期间其余17种蛋白酶抑制剂被用作抗癌药物，他们每年在全球的销售额超过10亿美元，而且还在逐年增长。毫无疑问，在过去十年，正是由于这些蛋白酶抑制剂药物使得癌症治疗取得了巨大的发展。即使在致命的转移性黑色素瘤存在下，使用vemurafenib也是有很大希望的。这种药物是由罗氏公司于2011-2012年期间推出的。

1.1.2 蛋白激酶与蛋白质激酶抑制剂的作用方式

小分子量的蛋白激酶抑制剂可以以共价或者可逆的方式与蛋白质激酶结合。

共价方式结合通常具有约束力，有一个可与ATP结合位点相结合的弹头模块，共价结合是否是可逆的取决于弹头模块的反应性。值得一提的是，药物与他们的目标物以共价的方式结合，通常被认为具有潜在的毒性。但是需要强调的是，在市面上出售的药物都基本以共价的形式与他们的目标物相结合，共价的激酶抑制剂通常会指向ATP结合位点周围比较活跃的半胱氨酸的位点。已经能够凭借不同的蛋白质激酶认识到了不同种类的蛋白质激酶抑制剂。它们中的一些蛋白质激酶抑制剂已经发展为可以口服。选择性的共价蛋白质激酶抑制剂正在二期临床实验研究中，其它的一些共价蛋白质激酶抑制剂已经被FDA批准。虽然这些共价激酶抑制剂已经表现出令人印象深刻的临床效果，但是不得不提的是半胱氨酸并不是蛋白质激酶中必不可少的成分，它的活性可能会废除共价结合和临床疗效。

非共价激酶抑制剂可以进一步分为那些绑定但不结合的蛋白质激酶。这可以进一步分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型的蛋白质激酶抑制剂。Ⅰ型蛋白质激酶抑制剂是大量的ATP竞争激酶抑制剂^[4]，能够绑定在DFG的基序里，活性蛋白质激酶与ATP的结合位点很相似，尽管它们有不同的底物特异性和不同的调节模式。蛋白酶抑制剂使用不同的尺寸、形状、极性来获得选择性。通过ATP模拟物靶向激酶的活性构象来查找化合物，这种方法很好的实现了使用酶激酶来测定酶活性的最高水平。这种类型的蛋白质激酶抑制剂的典型是吉非替尼、埃罗替尼、达沙替尼和舒尼替尼。Ⅰ型蛋白质激酶抑制剂在临床上的成功运用表明了：尽管ATP的结合位点高度保守，但是仍然能通过一些合适的策略来优化蛋白质激酶的选择性，这反映了一个事实：它们代表了绝大多数的蛋白质激酶抑制剂，获得选择性最合理的方式是通过靶向保守性差的残基，特别是残基侧翼的铰链。通常发现是靠运气而不是合理的设计，序列和构象点球的相互作用可以导致特殊的选择性。序列和构象贡献之间的平衡来自于不同的缘由。在最极端的情况下，优化会使化合物从活化转变为非活化、高能量的构型，使得附加的相互作用弥补了构想的损失，但是这只是对于目标激酶来说的。

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