新型非离子碘基CT造影剂的设计与合成

论文总字数：15443字

摘 要

作为一种成熟的组织成像手段，CT 被广泛应用于各种科学研究和临床检测。碘作为一种经典的X－ray 衰减原子，将其引入而得到的CT 造影剂已被广泛应用于临床。含碘CT 造影剂在增加水溶性、降低渗透压和粘度、赋予靶向功能等多方面的研究也受到广泛的关注。近年来含碘造影剂在低生物毒性和组织特异性等方面的研究成果不断被报道。

设计合成了三个2,3,5-三碘苯甲酸聚乙二醇衍生物作为非离子X射线计算机断层造影剂，经¹H NMR， ¹³C NMR和HR-MS 表征了相应造影剂的结构。通过Micro-CT验证其有较好的X射线阻滞能力，并且通过MTT实验证明其具有较低的细胞毒性。因此其可以作为潜在的造影剂应用于X射线计算机断层成像。

关键词：X射线；造影剂；三碘苯甲酸；聚乙二醇

Novel 2,3,5-triiodobenzoic acid PEG derivatives for X-ray computed tomography imaging

Abstract

As a mature tissue imaging method,CT has been widely used in various scientific research and clinical detection.Iodine as a classical X-ray attenuation of atoms,the introduction of CT contrast agents have been widely used in clinical.Iodine contrast agent CT increase in water solubility,lower osmotic pressure and Viscosity,given the targeted research in many aspects such as function has attracted much attention in recent years.Research results of iodine contrast agent in low toxicity and tissue specificity,continue to be reported.

Three 2,3,5-triiodobenzoic acid polyethylene glycol (PEG) derivatives were designed and synthesized as potent X-ray computed tomography contrast agents. Structures of target molecules were confirmed by ¹H NMR, ¹³C NMR and HR-MS. In vitro computed tomography (CT) imaging property was tested by Mico CT. In addition, the in vitro pharmacological screening results and cell morphology revealed that the target compounds exhibited low cytotoxicity against HL-7702. As a proof of concept, these compounds exhibited potent X-ray attenuation property and lower cytotoxicity than the clinical CT contrast agent (Natrii diatrizoas). It is indicated that these compounds could be used as a potentially effective contrast agent for CT imaging.

Keywords：X-ray; contrast agent; Triiodobenzoic acid; PEG

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引 言 1

1.1 CT造影剂 1

1.2 发展简史 1

1.3 造影剂分类 1

1.3.1 初期的碘造影剂 1

1.3.2 离子型造影剂 1

1.3.3 非离子型造影剂 2

1.3.4 非离子型造影剂与离子型造影剂的异同........................................................................2

1.4 常用含碘造影剂 2

1.5 新型含碘造影剂 2

1.5.1 低粘度和低渗透压的研究 2

1.5.2 新型靶向的研究 3

1.5.3 阳离子碘代造影剂 3

1.6 造影剂的国产化状况 3

1.7 理想的CT分子靶向成像造影剂具备的条件 4

1.8 选题背景与意义 4

1.9 结果与讨论 4

第二章 2,3,5-三碘苯甲酸PEG衍生物的合成 5

2.1主要试剂和仪器 5

2.2化合物的合成与表征 6

2.3细胞培养 6

2.4 MTT实验 7

2.5 CT成像及HU值测量 7

第三章 实验结果与讨论 8

3.1化合物体外正常细胞毒性结果与讨论 8

3.2 X射线阻滞性测试 9

3.3实验结论 10

3.4 附图 10

第四章 结论与展望 16

4.1 本次设计的结论 16

4.2 本次设计的展望 16

致 谢 17

参考文献 18

第一章 引言

1.1 CT造影剂

至上世纪70年代以来，X射线计算机断层扫描成像（CT）在非侵入性疾病诊断中有着广泛的应用。这其中水溶性的碘基离子和非离子小分子如：葡甲胺，泛影酸，碘海醇，碘帕醇和碘曲仑作为CT造影剂在临床中已应用了数十年^[1-6]。 然而，这些造影剂仍然有着一些缺点，比如在体内代谢速率较快，没有特异的靶向性，并且有肾毒性。因此，设计合成一些新型的小分子碘基造影剂用于临床使用仍然具有一定的意义和挑战性。离子类化合物很容易和多肽、细胞膜等生物结构发生反应。由于离子型造影剂的水溶液（如泛影酸钠水溶液）一般具有的高内渗透压，因此会引起肾毒性或是其他的生理问题，例如: 心动过缓、血管舒张、肺动脉高血压等。另外相比较于低渗透压的造影剂，高渗透压的造影剂在注射使用时病患通常会感到明显的心脏不适感^[7]。本文致力于设计一种新的非离子水溶性小分子碘基CT造影剂。

1.2 发展简史

CT 成像造影剂的发展共经历了3 次质的飞跃。

20 世纪50 年代，三碘苯即著名的泛影酸（amidotrezoic acid）被发现，这是现代造影剂发展史上的第一次飞跃，目前仍在使用的含碘离子型造影剂几乎全由其衍生而来。

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