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摘 要

丙型肝炎（丙肝）是一种肝脏疾病具有传播性，有轻形和重型两种区别，轻度丙肝只是肝脏出现轻微的病变，持续数周，不会对生命造成严重的影响。重度丙肝则损害肝脏，终身都会影响。丙肝源于丙型肝炎病毒（HCV）感染，主要通过接触感染者血液传播。

丙肝可分为急性与慢性。急性丙肝病毒感染：指丙肝病毒感染后最初6个月内的急性病。对于大多数人来说，急性感染通常会转变为慢性感染。

慢性丙肝病毒感染：指丙肝病毒长期存留在人体内的慢性病。丙肝病毒感染可以持续终生，引起严重的肝脏疾病，如肝硬化与肝癌。

Daclatasvir dihydrochloride（达卡他韦）是百时美施贵宝研制的丙型肝炎病毒（HCV）NS5A抑制剂具有高选择性和高效率的特性。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率高达（SVR）90%；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为 61%-63%。一些丙肝合并肝硬化的患者也参与了达卡他韦的临床试验，疗效也较显著。因此达卡他韦药物的研发对于丙肝的治疗具有重要意义。

为了确保患者用药时的安全，同时控制药品生产过程中的质量和优化药品的合成工艺我们一般使用顶空进样毛细管色谱法对其中间体进行溶剂残留的测定就显得极其重要。

关键词：丙型肝炎；达卡他韦；溶剂残留检测；

Headspace capillary method determination of residual solvent in Dhaka He Wei pharmaceutical intermediates

Abstract

Hepatitis C virus (HCV) is a contagious liver disease, severity is not a, mild hepatitis C only have mild symptoms, continued for several weeks, severe hepatitis, liver damage, last a lifetime. Hepatitis C from hepatitis C virus (HCV) infection, mainly through contact with infected blood transmission.

HCV can be divided into acute and chronic. Acute hepatitis C virus infection: acute disease of hepatitis C virus infection after the first 6 months. For most people, the acute infection usually turn into chronic infection.

Chronic hepatitis C virus infection of hepatitis C virus: refers to the long-term retention of chronic diseases in the human body. Hepatitis C virus infection can last a lifetime, causing serious liver diseases, such as cirrhosis and hepatocellular carcinoma.

Daclatasvir form (Dhaka oseltamivir) is Bristol Myers Squibb development with high selectivity and high efficiency of hepatitis C virus (HCV) NS5A inhibitors. Clinical trials confirmed for 1 and 4 C, the overall of the drug in combination with pegylated interferon and ribavirin sustained virological response rate is as high as (SVR) 90%; for type 2 patients with hepatitis C virus (HCV) infection and the drug ribavirin SVR for 89%-95%; for hepatitis C type 3 and its drug in combination with ribavirin forest SVR for 61%-63%. It is worth mentioning that the Dhaka clinical trials of oseltamivir also contains some hepatitis C patients with cirrhosis, the curative effect is significant. Therefore, Dhaka R amp; D oseltamivir drug has important significance for the treatment of hepatitis C.

In order to ensure patient safety and control synthesis of pharmaceutical production process quality and optimization of the drug we use of headspace capillary chromatography of residual solvent determination is extremely important for the body to.

Keywords: Hepatitis C; Dhaka oseltamivir; solvent residue detection;

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 前言 1

1.1溶剂残留的定义及其检测必要 1

1.2溶剂残留现行的标准与规定 1

1.3溶剂残留常见的测试方法 3

1.4什么是达卡他韦及该药品的溶剂残留 3

1.5公司现状 4

1.6实验关键问题及难点 4

1.7本课题的研究意义和目的 5

1.8实验流程检查项目简述 5

第二章 实验过程 6

2.1实验仪器及试剂 6

2.1.1实验条件 6

2.2 标准溶液的配置方法 6

2.2.1 供试品溶液的配置 7

2.3系统适用性实验 7

2.4线性关系考察 7

2.5测定最低检测限和定量限实验 7

2.6精密度实验 7

2.7重复性实验 7

2.8回收率实验 8

第三章 结果及讨论 8

3.1 系统实验性实验结果 9

3.1.1 六种单独溶剂的出峰时间 9

3.1.2 对照品储备液谱图 9

3.2线性实验结果 10

3.3 检测限和定量限实验 11

3.4 重复性实验结果 11

3.5 回收率实验结果 12

3.6 样品检测结果 12

3.7 实验结果分析和讨论 13

第四章 结论和展望 14

4.1 结论和展望 15

致谢 15

参考文献 16

附录：实验图谱 17

第一章 前言

1.1溶剂残留的定义及其检测必要

至从药物诞生以来一直作为帮助人类抵抗疾病、诊断疾病、治疗疾病的主要手段而存在，在人类的日常生活中占据着非常重要的地位。现在国际上根据药物的来源不同一般将药物分为三种类型，天然药物、化学合成药物、生物药物类。虽然许多从动植物中提取的药物具有很高的使用价值，但是随着生物、化学技术的不断发展进步，人们研究出了越来越多的药物尤其是化学药物来完善这个保护人类的体系。药物在抵御、诊断、治疗疾病等方面对于我们的健康发挥着重要的作用而且会越来越有用，但是与此同时药物在使用过程中的毒副作用不可避免的也会影响甚至危及用药者的的身体健康。所以药品的质量和品质必须得到严格的控制和保证。所以一般在保证药效为前提下的情况下我们必须对药物的性状做一些其他方面的检查和测定。同时也需要对药品的的安全和毒理以及副作用制定一个严格的标准。

药物中的残留溶剂的定义是在生产和研制药物的过程中使用的原料药、辅料以及制剂，在后期生产过程中难以完全除尽的有机的挥发性化合物。残留溶剂能改变某些药物晶形、增大药物吸潮作用，影响药物质量，尤其是近年来残留溶剂的毒性及致癌作用日益引起医药管理部门重视，因此药物中残留溶剂应尽量除去，并对其进行严格的限量控制。目前已经被大多数国家接受和采用的原则是由国际协调会议（ICH）制定的人用药物注册技术要求药物中溶剂残留量控制的指导原则（ICH Q3C）。根据我国新药审批中对有机溶剂残留量的要求，许多药物合成中比较常用到的甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，N，N-二甲基酰胺（DMF），1,4-二氧六环等有机残留量必须进行检测控制能够达到标准确保对人体无害的药品才能生产。本次实验主要进行对达卡他韦药物中间体中的甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮，异丙醇残留量进行测定。保证达卡他韦药物中间体中的溶剂残留的残留量能够符合中国药典中的要求。

1.2溶剂残留现行的标准与规定

药品的溶剂残留的测定对于新药的安全和质量有着重要的作用，各国药典如欧洲药典（European pharmacopoeia,EP）、美国药典（the United states pharmacopoeia,USP）、中国药典（Chinese Pharmacopoeia,CHP）都对其有着明确的规定。1994年，ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）对残留溶剂的种类及限度建立了较为明确的安全标准，对药物残留溶剂控制已经越来越被整个制药工艺和整个制药安全所重视。中国药典自2005版后对于残留溶剂的规定已经和国际上ICH规定一致[2]。根据ICH的规定，残留溶剂根据其对人体副作用和其对环境的危害程度分为四个类别。

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