论文总字数：15753字

摘 要

氮杂苯并[f]薁衍生物（9-（2-氯苯基）-6-乙基-1-甲基-2，4-二氢-2，3，4，7，10-五氮杂-苯并[f]薁）是一种新型抗肿瘤炎药物中间体，它的主要作用是抗肿瘤作用，它的制作涉及到一系列物理和化学领域，药理实验显示出来这个新型抗肿瘤炎药物中间体具有体外和体内抗肿瘤活性，可用它来研发成为控制和治疗肺癌，胃癌，肝癌，乳腺癌，结肠癌，前列腺癌等一系列的癌症疾病的临床药物。

本论文是对氮杂苯并[f]薁衍生物（9-（2-氯苯基）-6-乙基-1-甲基-2，4-二氢-2，3，4，7，10-五氮杂-苯并[f]薁）作为抗肿瘤以药物中间体的重要作用以及化合物的合成做了一系列的研究，并且制定具体的合成路线，得到目标产物并通过核磁，液相等手段进行表征。目标化合物一是以2-氨基-4甲基-咪唑为原料，通过上乙酰基，硝化，水解，上PMB保护基共四步得到最终目标产物，反应总收率为15%。目标化合物二是以2，5-二溴吡啶，邻氯苯甲醛，格氏试剂为原料通过合成，氧化，上碘共三步得到最终产物，反应总收率为21%。

关键词：抗肿瘤；癌症；氮杂苯并[f]薁衍生物；合成

Technology Novel anti-tumor inflammatory drugs intermediates

Abstract

Aza-benzo [f] azulene derivative (9- (2-chlorophenyl) -6-ethyl-1-methyl-2,4-dihydro-five nitrogen -2,3,4,7,10- Miscellaneous - benzo [f] azulene) is a new anti-tumor inflammatory drug intermediates, its main role is anti-tumor effect, its production involves a series of physics and chemistry, pharmacology experiments showed up this novel anti-tumor inflammation pharmaceutical intermediates in vitro and in vivo anti-tumor activity, it can be used to develop control and treatment become lung, stomach, liver, breast, colon, prostate cancer and a series of disease clinical drugs.

This paper is tetraazabenzo [f] azulene derivative (9-(2-chlorophenyl) -6-ethyl-1-methyl-2,4-dihydro--2,3,4,7, 10- pentaaza - benzo [f] azulene) with an important role as an anti-tumor drug intermediates and synthetic compounds did a series of studies, and the development of specific synthetic route, to give the desired product and conduct NMR, liquid spectra characterization. First, the compound 2-amino-4-methyl - imidazole as raw material by the acetyl group, nitration, oxidation, the PMB protecting group for a total of four steps to give the final desired product, overall yield of 15%. Second, the compound 2,5-dibromopyridine, o-chlorobenzaldehyde, Grignard reagent as raw materials through synthesis, oxidation, the iodine total of three steps to get the final product, the total yield was 21%.

窗体底端

Keywords: Anti-tumor; Cancer; Aza-benzo[f]azulene derivatives; Synthesis

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 前言 1

1.1选题背景 1

1.2选题意义 1

1.3主要作用 1

1.3.1 抗肿瘤作用 1

1.4市场前景 2

第二章 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法 3

2.1抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物的基本性质 3

2.2抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物的合成路线 3

2.2.1 方法一 4

2.2.2 方法二 7

2.3讨论 9

2.4片段的合成路线设计 9

2.5实验步骤 10

第三章 实验部分 11

3.1实验仪器和原料 11

3.1.1实验仪器 11

3.1.2实验原料 11

3.2 实验合成路线 12

3.3具体实验步骤 12

3.3.1路线一实验步骤： 12

3.3.1.1 001513-02的制备 12

3.3.1.2 001513-03的制备 13

3.3.1.3 001513-04的制备 13

3.3.1.4 001513-05的制备 14

3.3.2路线二的合成 14

3.3.2.1 001513-07的制备 14

3.3.2.2 001513-08的制备 15

3.4本章小结 15

第四章 结果与讨论 17

4.1 总结 17

4.2抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物的展望 17

致谢 18

文献参考 19

附 件 20

第一章 前言

1.1选题背景

在当今社会，虽然科技在不断地发展着，但恶性肿瘤仍然严重危害着人们的身体健康，据数据统计，现在全国大概有六十亿左右人口，但是每年因为恶性肿瘤而死亡的人数已经高达七百万人了，新型的肿瘤每年还在不断出现，去年已经高达八百七十万例，估计今年的病例还会继续增加。正因为如此，抗肿瘤药物的研究和开发已经是必不可少的了，它的意义是非常重大的。近年来，随着科学技术的迅猛发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导，细胞凋亡的诱导，细胞周期的调控，血管生成一集细胞与胞外基质的相互作用等各个基本过程正在逐渐阐明当中^[1]。所以，由原来的抗肿瘤炎药物选择性低，毒性还比较大，到如今的抗肿瘤炎药物选择性高，毒性比较小的情况，而且还高效有效地防止肿瘤细胞，是一种特异性强的新型抗肿瘤药物。

1.2选题意义

在社会高速发展的今天，人们面临的健康问题也越来越多。许多问题不断地出现，社会的进展和进步不停地被阻碍着。今年来，特别是是进入二十一世纪以来，深受病痛折磨的患者越来越多。很多人忍受不了癌痛的折磨，死亡率也比前几年增加了不少，对人类的生存造成了极大的危害。所以研制出有效治疗癌痛的药物十分重要。

现在很多主要的治疗方式是化学治疗，几乎90%的癌症患者都要进行化疗。化疗虽然能够有效的杀死癌细胞，但是也有可能把一些免疫细胞还有正常的细胞一起破坏掉，因此有些用过化疗来治疗的人，可能会在化疗结束以后得到一定的副作用，比如可能会脱发，得胃肠道疾病，还有可能会高烧不退，会有恶心，呕吐等病状。任何一种副作用对病人来说都苦不堪言，对病人及其家人的生活影响很大，有的化疗方法还不能很有效的治愈病人，对病人来说需要很大的心理承受能力，有些人可能会因此而放弃治疗，失去活下去的希望。这个时候，需要一种稳定的抗肿瘤药物来解决这一难题^[2]。

抗肿瘤炎药物中间体抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物，其治疗效果显著，受到了广泛的好评。市场上不少抗肿瘤的药物都含有氮杂苯并[f]薁衍生物对于治疗肿瘤和癌症都有不错的药效。因此，在不断的探索中，研究者们注意到其在临床上具有很好的药理活性。在实验中，它的镇痛作用、抗心律失常作用、抗肿瘤作用得以被验证，这对于治疗癌症来说具有重大意义。相比于普通抗癌药物，以抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物为受体的抗癌药物，它的成本更低，药效更好。对于深受癌痛的患者来说，可以有效减轻他们的痛苦，尤其对于良性肿瘤患者的病情，在术后并配合治疗能很快达到痊愈^[3]。

1.3主要作用

1.3.1 抗肿瘤作用

氮杂苯并[f]薁衍生物具有很好的抗肿瘤活性，是重要的医药中间体。市面上很多的抗肿瘤药物都含有哌嗪核，可见其具有很好的药理活性。但是有些类似物的结构比较复杂，造价成本高。而氮杂苯并[f]薁衍生物成本低而且它对肿瘤细胞的增长起到非常好的抑制作用，尤其对一些特定的肿瘤细胞具有很好的遏制作用^[4]。不仅如此，其对治疗治疗肺癌，胃癌，肝癌，乳腺癌，结肠癌，前列腺癌等一系列的癌症疾病具有很好的药效，可以有效减少化学治疗带来的副作用，减轻患者的痛楚^[5]。

1.4市场前景

含杂氮化合物一直是化学家们热衷的对象，其应用十分广泛。从众所周知的青霉素到第四代头孢类抗生素，合成类镇痛药物等方面，都起着至关重要的作用^[6]。氮杂苯并[f]薁衍生物对于癌症患者的镇痛治疗中具有不可替代的地位。在肿瘤治疗的镇痛作用、抗心律失常作用和抗肿瘤作用效果明显，而且副作用小，成本相对于其它抗癌药物低廉。由于其生物特性及化学应用方面表现出的良好特性，成为专家学者们研究热点之一，市场前景广阔。因此，找到一种合成工艺路线段、收率高、经济效益高的合成方法尤其重要^[7]。

第二章 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法

2.1抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物的基本性质

化学命名：9-（2-氯苯基）-6-乙基-1-甲基-2，4-二氢-2，3，4，7，10-五氮杂-苯并[f]薁

结构式：

分子式：C₁₉H₁₇ClN₄

分子量：336.83

物理性质：黄色固体

2.2抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物的合成路线

2.2.1 方法一

化合物III-1的合成

三乙胺加入到化合物II-1的二氯甲烷溶液中，冷却到0度，向其中加特戊酰氯的DCM溶液。滴加完升到15℃，搅拌反应10h，然后将反应液用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物III-1白色固体。

化合物IV-1的合成：

在氮气保护下，-78℃，n-BuLi向化合物III-1和四甲基乙二胺的THF的溶液中滴加。滴加完后，反应物在-78℃下搅拌2h。在-78℃下，2-氯苯甲醛的四氢呋喃溶液向其中滴加，加完后，再在-78℃搅拌4h。水在-78℃向其中缓慢滴加，然后升温至室温。加入乙酸乙酯，有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，再用石油醚为洗脱剂，柱层析得到化合物IV-1的白色固定。

二氧化锰加入到化合物的EA溶液中，在氮气氖气下，加温回流15h。过滤，滤液浓缩后得到化合物V-1的白色固体。

化合物VI-1的合成：

化合物V-1溶于甲醇，加入2M NaOH水溶液，加热回流5h，冷却，浓缩，得到化合物VI-1的白色固体。

化合物VII-1的合成

三乙胺加入化合物VI-1的四氢呋喃溶液中，然后再冰水冷却至0℃，然后溴乙酰溴向其中滴加。加完后，室温下搅拌5h。接着将反应液缓慢倾倒到一百毫升的冰水中，用乙酸乙酯萃取，然后用萃取出来的有机相合并，用水洗三次，然后用饱和食盐水洗三次，再加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，最后浓缩。用PE：EA=2:1柱层析得到化合物VII-1的浅黄色固体。

化合物VIII-1的合成：

化合物VII，碳酸铵，乙腈加热到50℃反应10h。冷却，过滤，滤液浓缩得到化合物VIII-1白色固定。

化合物IX-1的合成：

化合物VIII-1加入到乙醇中，加热回流24h，浓缩的粗产品，用PE/EA重结晶得到化合物IX-1的白色固体。

化合物X-1的合成：

化合物IX-1，劳森试剂加入到乙二醇二甲醚中，加热到85℃反应3h。将溶剂浓缩至一半，残留物倒入冷的碳酸钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取，然后用萃取出来的有机相合并，用水洗三次，然后用饱和食盐水洗三次，再加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，最后浓缩。得到粗产品EA的重结晶得到化合物X-1浅黄色固体。

化合物XI-1的合成：

化合物X，将N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺中，然后在20度左右的温度下搅大概两个小时，然后用油浴加热到大概一百一十度，反应大概10个小时。浓缩得到化合物XI-1红色固体。

化合物I-1的合成

化合物XI-1，无水肼加入到MeOH和DCM中在20℃下反应24h。浓缩，得到粗产品，用EA重结晶得到化合物I-1橙色固体。

2.2.2 方法二

化合物III-2的合成

将化合物II-2和Et3N加入到700mlDCM中。冰水浴冷却至5度以下，向反应液中滴加特戊酰氯溶于170ml DCM中的溶液。特戊酰氯缓慢滴加结束以后，将反应体系在室温下边搅拌边反应大概十个小时。反应结束后，反应液用水洗三次，然后用饱和食盐水洗三次，再加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，最后浓缩。得到化合物III-2的白色固体。

化合物IV-2的合成：

在氮气保护下，将化合物III-2和TMEDA溶于600ml THF中。反应液温度低于-78度。滴加完毕后，反应液体继续在-78度搅拌反应1h。随后，将邻氯苯甲醛溶于200ml THF中的溶液滴加入反应液体，控制反应温度低于-78度。滴加完毕后，反应继续在-78度搅拌反应2.5h。反应完全后，在-78度滴加醋酸淬灭反应。待反应升至室温后，加入EA和水稀释反应液体。混合液体分液得有机相，用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥，最后浓缩。浓缩结束后的产物过柱子得到白色固体为化合物IV-2。（柱层析洗脱剂的选取：石油醚：乙酸乙酯=5：1到3：1直接）

化合物V-2的合成

将化合物IV-2溶于500mlEA中，再加入MnO2，每隔半小时加一次，分10次加完，加完后，反应液室温下继续搅拌反应8h。反应完全后，反应液过滤，滤液直接浓缩至干得到化合物V-2为无色油状物。

化合物VI-2的合成：

将化合物V-2溶于1N NaOH水溶液和500mlMeOH的混合溶剂中，反应液加热至回流搅拌反应4h。LCMS检测原料XVI-2消失，反应结束后。反应液浓缩，残留水相似EA多次萃取。用乙酸乙酯萃取，然后用萃取出来的有机相合并，用水洗三次，然后用饱和食盐水洗三次，再加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，最后浓缩。浓缩出来的是棕色油状物的化合物VI-2。

化合物VII-2的合成：

将化合物VI--2和Et2N溶于40ml THF中，反应液冷却至0度。此时，向反应液中缓慢滴加溴乙酰溴，控制反应温度低于0度。滴加完毕后，反应液升温至室温搅拌反应过夜。反应完全结束以后，将反应液用乙酸乙酯萃取，然后用萃取出来的有机相合并，用水洗三次，然后用饱和食盐水洗三次，再加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，最后浓缩。浓缩出来的是颜色为黄色固体的化合物VII - 2。

化合物VII-2的合成：

将化合物VII-2溶于1400ml CH3CN中，再加入（NH4）2CO3反应液在室温下，搅拌反应过夜。反应结束后，反应液过滤，滤液直接浓缩得到化合物VIII-2为红色油状物。

化合物IX-2的合成：

将化合物VIII-2溶于200mlEtOH中，加热回流搅拌反应约3h。反应完全，反应液直接浓缩得到粗产品，用PE和EA重结晶得到化合物IX-2为黄色固体。

化合物X-2的合成：

将化合物IX-2溶于500ml DCM中，在加入劳森试剂。反应液加热至回流，搅拌反应约3h。反应完全后。反应液先浓缩掉一半溶剂，残留反应液倒入冰的饱和碳酸钠水溶液中。所得水相用四氢呋喃多萃取几次。然后用萃取出来的有机相合并，用水洗三次，然后用饱和食盐水洗三次，再加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，最后浓缩。浓缩出来的粗产品再用乙酸乙酯重结晶得到化合物X-2为浅黄色固体。

化合物XI-2的合成：

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