3-杂芳基丙烯腈衍生物的合成研究

论文总字数：5674字

摘 要

：含有苯并咪唑结构单元的3-杂芳基丙烯腈类化合物具有丰富的生理与药理活性，在化学、医学和生物学等研究领域具有广泛的应用。本课题研究了杂芳醛和2-氰甲基苯并咪唑的缩合反应，以乙醇为溶剂，四溴化碳为催化剂，简便高效地制备了两个3-杂芳基丙烯腈类化合物。产物的结构经过了核磁共振氢谱和碳谱的表征。

关键词： 苯并咪唑，杂芳醛，丙烯腈，四溴化碳

Abstract：3-heterarylacrylonitrile derivatives containing benzimidazole skeleton have rich physiological and pharmacological activities and are widely used in chemical, medical and biological research fields. In this paper, a simple and efficient method for the synthesis of 3-heterarylacrylonitrile derivatives using heterocyclic aldehydes and 2-cyanomethyl benzimidazole as starting material has been developed. This carbon tetrabromide promoted reaction was using ethanol as solvent and the structures of the products were characterized by ¹H and ¹³C NMR.

Keywords：benzimidazole, heterocyclic aldehydes, acrylonitrile, carbon tetrabromide

目 录

1 前言 3

2 实验部分 4

2.1 仪器与试剂 4

2.2 实验步骤 4

2.1.1 合成方法 4

2.1.2 催化剂的循环利用 4

3 结果与讨论 4

3.1 实验结果 4

3.2 产品表征 5

结 论 8

参 考 文 献 9

致 谢 10

1 前言

含苯并咪唑结构单元的化合物具有广泛的生理和药理活性，如抗癌^[1~3]、抗凝血^[4]、抗疟疾^[5]、治疗高血压^[6]和阿尔茨海默病^[7]等。丙烯腈类衍生物也具有较强的抗癌活性^[8]。含有苯并咪唑结构单元的3-杂芳基丙烯腈类化合物，具有更强的抗癌活性和更高的选择性^[9]。

含有苯并咪唑结构单元的3-杂芳基丙烯腈类化合物的制备，通常是以2-氰甲基苯并咪唑与杂环芳醛为起始原料，通过Knoevenagel缩合反应来实现。2004年，Sączewski等报道了在氢氧化钾催化下，2-氰甲基苯并咪唑与呋喃-2-甲醛的缩合反应，以51%的收率得到了目标产物^[9]。2008年，Sączewski等报道了在氢氧化钾催化下，2-氰甲基苯并咪唑与吡啶-4-甲醛的缩合反应，目标产物的收率仅为7%^[10]（图1）。

图1 3-杂芳基丙烯腈类化合物的合成

以上关于3-杂芳基丙烯腈类化合物合成的文献报道产率较低，而且使用氢氧化钾为催化剂，反应条件苛刻。后处理需要中和、洗涤等步骤，操作繁琐。因此，发展简单高效的合成方法，在温和的条件下以较高的收率制备3-杂芳基丙烯腈类化合物是迫切需要的。

2017年，Kazi等报道了四溴化碳催化下苯甲醛和苯乙酮的缩合反应，在温和的条件下以较高的收率得到了一系列查尔酮衍生物^[11]（图2）。

图2 四溴化碳催化的Knoevenagel缩合反应

2018年，本课题组报道了以四溴化碳作为催化剂，2-氰甲基苯并咪唑和芳醛的缩合反应，以74%-96%的收率得到了一系列含有苯并咪唑结构单元的3-芳基丙烯腈衍生物^[12]（图3）。

图3 四溴化碳催化的苯并咪唑衍生物的合成

基于以上文献调研，我们设想能否以四溴化碳为催化剂，在温和的条件下实现2-氰甲基苯并咪唑和杂芳醛的缩合反应，并以较高的收率得到目标产物？

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

仪器使用的是核磁共振波谱仪(NMR)(AVANCE 400Hz 瑞士 Bruker BioSpin 公司)，DMSO-d₆为溶剂，TMS为内标。其他试剂均为市售化学纯或分析纯试剂。

2.2 实验步骤

2.1.1 合成方法

图4 反应通式

在25 ml圆底烧瓶中加入2-氰甲基苯并咪唑(1.0 mmol)、杂芳醛(1.0 mmol)、四溴化碳(0.1 mmol)以及乙醇(2 ml)，在回流条件下反应，TLC跟踪反应。反应结束后，冷却至室温，待有大量固体析出，抽滤，粗品用无水乙醇洗涤，得到纯净的2-(1H-苯并[d]咪唑)-3-杂芳基丙烯腈产品（图4）。

2.1.2 催化剂的循环利用

以2-氰甲基苯并咪唑与呋喃-2-甲醛为原料，乙醇为溶剂，0.1当量四溴化碳为催化剂，在回流条件下反应5 min。反应结束后，回收四溴化碳重复循环使用。

3 结果与讨论

3.1 实验结果

首先尝试了2-氰甲基苯并咪唑和吡啶-3-甲醛的缩合反应，该反应在0.1当量四溴化碳催化下可以顺利发生。在回流条件下反应30 min即可以75%的产率得到目标产物。随后我们尝试了2-氰甲基苯并咪唑和呋喃-2-甲醛的缩合反应，在相同的反应条件下在5 min内即可完成反应，以几乎定量的收率（95%）得到目标产物（图5）。

图5 实验结果

在以上研究基础上，我们以2-氰甲基苯并咪唑和呋喃-2-甲醛的缩合反应为模板反应，考察催化剂循环利用的结果。每次反应后回收四溴化碳，投入到下一次的反应中。结果四溴化碳循环利用5次后，反应产率没有明显下降。

3.2 产品表征

2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (3a): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ ppm): 13.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.29 (s, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆, δ ppm): 152.2, 151.2, 147.4, 142.7, 135.9, 129.4, 124.6, 116.3, 105.1.

2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-3-(furan-2-yl)acrylonitrile (3b): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ ppm): 13.06 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.87 (s, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆, δ ppm): 149.5, 148.1, 147.8, 131.2, 119.6, 116.5, 114.2, 98.1.

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