靶向药物分子纳米微囊的研究

论文总字数：14579字

摘 要

本课题以聚乙二醇（PEG）为连接臂，偶联胆固醇琥珀酸酯与叶酸，从而得到具有靶向作用的药物分子。分为胆固醇琥珀酸酯（CHEMS）、PEG-CHEMS、PEG-CHEMS -叶酸（FA）三步合成，分别通过红外光谱和核磁共振氢谱来确认反应的合成。通过分离纯化得到相对纯度较高的产物。

结果表明合成胆固醇琥珀酸酯时，红外光谱显示生成酯羰基和羧酸羰，质谱显示有485.35分子离子峰，与CHEMS理论分子量486.73相符，说明CHEMS生成。合成PEG-CHEMS时，红外光谱显示有酯羰基生成，核磁共振氢谱显示有聚乙二醇单元链特征吸收，说明有胆固醇琥珀酸酯与聚乙二醇的偶联物生成。合成PEG-CHEMS-FA时，核磁共振氢谱显示有聚乙二醇单元氢的特征吸收，有胆固醇琥珀酸酯双键氢吸收峰，有叶酸结构中苯环氢吸收峰，说明胆固醇琥珀酸酯聚乙二醇叶酸被合成。

关键词：聚乙二醇;偶联;叶酸；靶向

Abstract

In this subject, polyethylene glycol (PEG) was conjugated with cholesterol succinate and folic acid, and thus, the drug molecules with target drug were obtained. The synthesis of cholesterol succinate (CHEMS), PEG-CHEMS, PEG-CHEMS - folate (FA) three steps was synthesized by FTIR and NMR spectra.. The product of relative purity was obtained by purification.

Results show that synthesis of cholesterol succinate and infrared spectra show ester carbonyl and carboxylic acid carbonyl formation, mass spectrometry showed 485.35 molecular ion peaks, and chems theoretical molecular weight 486.73 consistent CHEMS generation. Synthetic peg-chems and infrared spectrum showed that the ester carbonyl group and nuclear magnetic resonance hydrogen spectrum showed polyethylene glycol unit chain characteristic absorption and cholesterol succinate and polyethylene glycol conjugates is formed. Synthetic PEG-CHEMS-FA and nuclear magnetic resonance hydrogen spectrum shows that the absorption characteristics of polyethylene glycol unit of hydrogen, cholesteryl succinate double hydrogen absorption peak, structure of folic acid in benzene hydrogen absorption peak, that cholesterol succinate polyethylene glycol folic acid is synthesized.

Keywords：PEG;Coupling; Folic acid；Targeting

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 抗癌药物前体概述 1

1.1.1 抗癌药物研究背景.................................................................................................1

1.1.2抗癌药物研究状况 1

1.2 聚乙二醇衍生物在药物前体中的应用 2

1.2.1 聚乙二醇性质及其修饰药物分子的意义..............................................................2

1.2.2 聚乙二醇修饰小分子药物......................................................................................3

1.2.3 聚乙二醇修饰药物分子的应用..............................................................................4

1.3 叶酸在肿瘤治疗中的应用..............................................................................................4

1.3.1 叶酸基本性质.........................................................................................................4

1.3.2 叶酸的抑癌抗癌作用.............................................................................................4

1.3.3叶酸靶向的肿瘤治疗应用......................................................................................5

第二章 实验部分 .6

2.1 实验原料 6

2.2 实验步骤 6

2.2.1胆固醇琥珀酸酯（CHEMS）的制备 7

2.2.2 聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯（PEG-CHEMS）的制备 8

2.2.3聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯-叶酸（PEG-CHEMS-FA）的制备 8

2.2.4 产物的结构表征 8

第三章 结果与讨论 9

3.1 胆固醇琥珀酸酯（CHEMS）的结构表征 9

3.1.1 红外光谱（IR）...................................................................................................9

3.1.2 质谱（MR）.........................................................................................................9

3.2 聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯（PEG-CHEMS）的结构表征 10

3.2.1 红外光谱（IR）.................................................................................................10

3.2.2 核磁共振氢谱（¹HNMR）.................................................................................11

3.3聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯-叶酸（PEG-CHEMS-FA）的结构表征 13

3.3.1 核磁共振氢谱（¹HNMR） 13

第四章 结论与展望 14

4.1 结论 14

4.2 展望 14

参考文献 15

致谢 16

第一章 绪论

1.1 抗癌药物前体概述

抗癌药物往往不能选择性消灭恶性细胞(细胞毒素),而是在某种程度上通过攻击DNA优先杀死分裂细胞。缺乏选择性对良性细胞增殖有明显毒性。实体肿瘤是治疗的主要限制因素，导致病人的不良预后，并表现出了毒性和抗药性。药物前体和共轭设计包括能够在体内转换为活跃型并在作用部位有效的不活跃药物衍生物的合成。传统药物前体和共轭设计专注于与普通抗癌药物有关联的，能够克服物化性质（例如溶解性，化学稳定性）或者生物制药问题（例如药效，毒性）的高活性化合物。另一方面，最近的靶向抗癌药物前体及共轭设计取决于选择性的抗肿瘤药物，从而阻止它们对良性细胞的毒性影响。针对性策略包括细胞外低PH，肿瘤组织上提高酶浓度，肿瘤内低氧环境，肿瘤细胞表面特异性抗原表达。最近的调查显示最新药物前体和共轭设计主要用于癌症治疗。各种各样的方法正在被探索研究，并通过他们展示出的优缺点进行比较。

• • 1. 抗癌药物研究背景

癌症的特点是不受控制的异常细胞生长。这些癌细胞可能通过淋巴和血液系统侵犯邻近组织并扩散到身体其他部位。在美国每年有超过55万人因癌症死亡，占总死亡数的四分之一。目前癌症治疗手段采用手术，辐射和化疗。局部治疗手段，比如手术和化疗，只有当癌细胞局限在治疗区域时才能成功。因此化疗是系统性治疗癌细胞转移和区域增长的必要手段。转移是癌症死亡的主要原因。化疗中使用的抗癌药是优先杀死分裂细胞的全身性抗增殖药物。这些细胞毒素剂是抗代谢物，烷基化剂，DNA配位剂，细胞分裂抑制剂或者激素，他们通过干扰DNA复制，修复，转译和分裂来展现活性。他们主要依靠增大癌细胞增殖速率，所以不是真正的对癌细胞有选择性。长期使用化疗药物导致对非癌症细胞增殖的致命危害，尤其在大多数癌细胞分裂不迅速的实体肿瘤治疗中。临床观察到肿瘤患者细胞毒素的使用一定程度上得到了缓解，伴随着耐药性更强的癌细胞的扩散。尽管有了数十年的深入研究，进展期癌症患者的前景仍然令人担忧，所以需要设计更低毒性和更高药效的抗癌药物。

1.1.2 抗癌药物前体研究状况

前体药物治疗提供了设计减少活性和细胞毒性形式的抗癌药物的一种可行路径。Albert和Harper介绍了药物前体概念并用它来描述了可以在体内转换为活性药物的惰性药物衍生体，有酶或者无酶时进行治疗效果。药物前体意味着药物和化学之间的共价键导致惰性。传统的药物前体设计旨在克服（1）药物问题，例如溶解性差，稳定性不足，不可接受的气味或味道，刺激和疼痛；（2）药代动力学问题，例如口服吸收不足，血脑屏障通透性不足，显著的系统前代谢和毒性；（3）药效问题，例如治疗指数低和缺少选择性。因此，药物前体设计的主要目标是改变药物的物理化学性质来修改药物的动力性质，延长行动，减少毒性和副作用，增加选择性和解决设计挑战。传统方法成功设计和开发出提高药物动力学和高药效的药物。一些市场上的大片药物在图1中展示。辛伐他汀、洛伐他汀以不活跃的内酯的形式提供来进行降脂。他们在体内水解为β-羟基酸形式。辛伐他汀抑制了参与胆固醇生物合成的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶。奥美拉唑用于降低胃的酸度。它被作为外消旋酒石酸盐提供，在胃的酸性环境上变为活性，与半胖氨酸在腺苷三磷酸酶中反应，破坏胃壁细胞能力产生胃酸。伐昔洛韦是一种无环鸟苷的氨基酸酐。阿昔洛韦（也是一种药物前体）是在体内和体外对抗疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒的合成模拟嘌呤核苷。

图1.1 市场上的主要抗癌药物

• 1. 聚乙二醇衍生物

化疗是治疗癌细胞转移和区域增长的必要手段，化疗中使用的抗癌药是优先杀死分裂细胞的全身性抗增殖药物。许多病人有严重不良反应，因此使用受到限制。各种抗肿瘤药物的生物半衰期非常短，使得传统给药方式中只有少量药物能够到达肿瘤部位，为了提高肿瘤部位药剂浓度，提高治疗效果，只能增大药剂使用量，病人不良反应更加严重。同时，增大药剂使用量，导致了病人身体产生抗药性。长此以往，形成了治疗肿瘤的恶性循环。

药物的聚乙二醇化是将聚乙二醇（即PEG）与各种药物分子偶联，比如多肽，蛋白质，小分子有机药物和脂质体。PEG是一种传统的药物制剂辅料，拥有独特的物理学和生理学活性，在抗肿瘤药物领域中已经得到了广泛的应用。抗癌药物的聚乙二醇化的研究已经有了40多年的历史，其中多种已被批准进入市场或者进入临床研究。聚乙二醇化的药物表现出了更好的耐受性，扩大了药物的使用范围，增强了疗效，已经成为了抗肿瘤药物领域研究的热点。

1．2.1 聚乙二醇性质及其修饰药物分子的意义

聚乙二醇是一种没有活性，安全无毒的大分子聚合物，以乙二醇氧化乙烯作为基础结构。

两端各带有一个羟基，分子结构可以是线形，可以是树形，根据其分子量大小的不同而有所改变。

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