Foxg1对背侧端脑模式形成以及区域化的作用初探

论文总字数：29963字

摘 要

大脑皮层产生于背侧端脑，是脑和整个神经系统演化史上出现最晚、功能最高级的中枢神经系统，调控着机体的运动，感觉及其他各种高级功能。背侧端脑的模式形成和区域化是大脑皮层发育的关键步骤，也是其结构和功能的基础。在早期胚胎发育过程中对于端脑的发育有着重要影响，模式形成和区域化的异常往往会导致严重的中枢神经系统发育疾病，如小儿畸形、无脑儿等。因此，端脑模式形成及其区域化调控机制的研究就显得尤为重要。已知该过程是由多个信号中心以浓度梯度的形式分泌形态发生因子，通过复杂的调控网络，在相互促进和抑制中建立起来的。近年来的研究通过基因工程手段逐渐揭示了不同形态发生因子之间的相互作用，然而这个复杂的基因表达网络是通过何种方式进行整合调控的，目前还有待研究。Foxg1是一类端脑特异性转录因子，越来越多的研究提示Foxg1有可能作为候选因子之一，在端脑模式形成及区域化过程中发挥关键性的调控作用。

为了揭示Foxg1在背侧端脑模式形成及区域化中的作用，我们从发育早期E9.5-10.5在将来发育成端脑的新皮质和海马的背侧端脑前体细胞增殖区，采用条件性基因敲除的策略，选择从胚胎E10.5天开始在皮层兴奋性投射神经元前体细胞中表达的Emx1-Cre工具鼠在端脑发育的早期敲除Foxg1，观察缺失Foxg1后小鼠背侧端脑模式形成以及区域化的改变，进而从信号中心及模式形成相关因子的表达、背侧端脑结构变化和区域化状况等方面阐述Foxg1在背侧端脑模式形成和区域化进程中的调控作用。研究表明模式形成相关因子的表达与分布发生变化，背侧端脑萎缩，新皮质板层结构异常。

关键字：Foxg1、背侧端脑、模式形成、区域化

The function of Foxg1 in the patterning and arealization of dorsal telencephalon

By Li Wenjie

Directed by Zhao chunjie and Wu Xiaojing

Abstract

The cerebral cortex, the last and highest central nervous system in the evolution of nervous system, arises from the dorsal telencephalon and regulates the movement, sense and other advanced functions of body. The patterning and arealization of dorsal telencephalon is the key to the development of cerebral cortex and is also the basis of its structure and function. In the early embryonic development, the patterning and arealization has an important effect on the development of telencephalon. The abnormal of it will result in serious disease of central nervous system, such as abnormalities in children, anencephalus and so on. Therefore,the research to the regulatory mechanism of The patterning and arealization of telencephalon is particularly important. It is known that the process is established by multiple morphogens secreted from signal centers, in the form of concentration gradient through the complex regulation network. In recent years,research has gradually revealed the interaction among various morphogens through the genetic engineering means. However, it is to be studied how the complex gene regulatory network work. Foxg1 is a kind of telencephalon specific transcription factor. An increasing number of studies suggest that Foxg1 may play a critical role in regulating the patterning and arealization of telencephalon.

In order to reveal the function of Foxg1 in the patterning and arealization of dorsal telencephalon, we adopt conditional gene knockout strategy to knockout of the Foxg1 through Emx1-cre which starts to express in cortical progenitors in embryonic day 10.5(E10.5), then we observe the change of patterning and arealization of dorsal telencephalon in conditional knockout mice of Foxg1.So we can state the function of Foxg1 in the patterning and arealization of dorsal telencephalon in terms of the

expression of morphogens, the structural change of dorsal telencephalon.Our studies show that the expression and distribution of morphogens connected with patterning have changed, which cause atrophy of dorsal telencephalon and structural abnormality of neocortex.

Key words: Foxg1; dorsal telencephalon; patterning; arealization

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

第一节 背侧端脑的发育过程 1

1.1背侧端脑模式的建立 1

1.2 背侧端脑区域化的建立与维持 2

1.3 Fgf8与新皮层区域化 3

第二节 调控背侧端脑模式形成和区域化的相关因子——Foxg1 4

2.1 Foxg1的生物学信息 4

2.2 Foxg1缺失对背侧端脑模式形成及区域化的影响 4

第二章 实验材料和方法 7

第一节 实验材料 7

第二节 实验方法 11

第三章 实验结果与讨论 19

第一节 实验结果 19

3.1 背侧端脑前体细胞中特异性敲除Foxg1 19

3.1.1 Foxg1背侧端脑条件性敲除小鼠的获得和鉴定 19

3.1.2 Foxg1敲除效率的检测 21

3.2 Foxg1敲除小鼠背侧端脑结构的变化 21

3.2.1 Emx1-cre/Foxg1 cko小鼠背侧端脑萎缩 21

3.2.2 Emx1-cre/Foxg1 cko小鼠海马结构异常 22

3.3 Foxg1敲除小鼠新皮质板层结构异常 22

3.3.1 Foxg1敲除小鼠浅层神经元消失，皮层无法形成6层板层结构 22

3.3.2 Foxg1敲除小鼠深层神经元与海马颗粒细胞共同标记物增多 23

3.4 Foxg1缺失导致模式形成相关因子表达量和范围的改变 25

3.4.1 Foxg1敲除后ANR信号中心相关因子表达的变化 25

3.4.2 Foxg1敲除后Cortical Hem信号中心相关因子表达的变化 26

3.4.3 Foxg1敲除后PSB信号中心相关因子表达的变化 29

第二节 讨论 30

第四章 小结与展望 32

致谢 33

参考文献 34

1. 文献综述
2. 背侧端脑的发育过程

背侧端脑的发育开始于背腹轴的建立，随后新皮质区域化，新皮质形成6层板层结构。该过程受到4个模式形成中心的调控及限制：前端神经脊(Anterior Neural Ridge,ANR)，皮质边缘(Cortical Hem)，皮质与皮质下交界(Pallium and Subpallium Boundary,PSB)以及腹侧组织中心(Ventral Organizer)。这四个模式形成中心能以浓度梯度的形式表达一系列与轴向建立相关的转录因子，通过这些转录因子的相互作用在空间上对端脑的轴向进行定义并限制^[1]。

1.1背侧端脑模式的建立

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