论文总字数：28432字

摘 要

近年来癌症发病率以及死亡率逐年上升。寻找有效且毒副作用小的抗癌药物已经刻不容缓。卵巢癌和乳腺癌是危害女性健康的杀手，尤其是三阴性乳腺癌，其侵袭性强、生存期短，目前仍无有效的治疗手段。研究发现卵巢癌病患中20%的患者均存在BRCA1/2基因突变，这也正是攻克此类癌症的突破口。PARP抑制剂的作用机制是靶向DNA受损修复，从而抑制携带BRCA1/2基因突变的癌细胞，成为治疗乳腺癌和卵巢癌的热门靶点。本文介绍了癌症的现状以及抗癌药物Niraparib,阐述了PARP抑制剂的发展现状,结构以及作用机理,通过研究PDB数据库报道的Niraparib与PARP-1蛋白共晶结构图,进行猜想设计并合成了了四种Niraparib的衍生物,并对它们的抑制活性进行分析,这些Niraparib的衍生物都经过了了质谱,氢谱,碳谱分析。

关键词：癌症，PARP抑制剂，BRCA1/2基因突变，Niraparib

Abstract

In recent years, cancer incidence and mortality have increased year by year. It is imperative to find effective anticancer drugs with low side effects. Ovarian cancer and breast cancer are killers of women's health, especially triple-negative breast cancer, which has strong invasiveness and short survival time. There is still no effective treatment. The study found that 20% of patients with ovarian cancer have BRCA1/2 mutations, which is the breakthrough to overcome such cancers. The mechanism of action of PARP inhibitors is to target DNA damage repair, thereby inhibiting cancer cells carrying BRCA1/2 gene mutation, and becoming a hot target for the treatment of breast cancer and ovarian cancer. This article introduces the current status of cancer and the anticancer drug Niraparib. It describes the development status, structure and mechanism of PARP inhibitors. By studying the eutectic structure of Niraparib and PARP-1 proteins reported in the PDB database, the conjecture design and synthesis were carried out. Four derivatives of Niraparib were analyzed and their inhibitory activities were analyzed. These Niraparib derivatives were subjected to mass spectrometry, hydrogen spectroscopy and carbon spectroscopy.

Keywords: cancer, PARP inhibitor, BRCA1/2 gene mutation, Niraparib

目录

第一章 绪论 1

1.1：概述 1

1.2：PARP-1的结构与功能 2

1.2.1：PARP-1的发展简介与结构 2

1.2.2：PARP-1的功能 5

1.3：PARP抑制剂的作用机制与研究进展 7

1.3.1：PARP抑制剂的作用机制 7

1.3.2：PARP抑制剂的研究进展和展望 8

第二章：Niraparib衍生物的设计 9

2.1：Niraparib的简介 9

图2.1 ：Niraparib的结构式 9

2.2： Niraparib衍生物的设计依据 9

图2.3 ：Niraparib与PARP-1蛋白共晶结构图 (PDB: 4R6E) 10

2.3 :Niraparib衍生物的模拟验证 11

图2-4 ：分子模拟新化合物C3与PARP-1蛋白结合模式 (PDB: 4R6E) 11

第三章：实验合成Niraparib衍生物 12

3.1：实验仪器与相关试剂 12

3.1.1：实验主要仪器 12

3.1.2：实验所用试剂 13

3.2.1：改进后的先导化合物Niraparib的合成路线 13

3.2.2：Niraprib衍生物的合成路线 14

3.3:化学实验步骤与结果 14

3.3.1：合成先导化合物Niraprib 14

3.3.2：合成Niraparib衍生物 17

第四章：Niraparib衍生物的活性评价 21

4.1：PARP-1酶活性评价 21

4.1.1：实验原理 21

4.1.2：实验步骤 21

4.1.3: 实验数据 21

4.1.4：结论推断 21

致谢 22

参考文献 23

附录：目标化合物NMR和MS图谱 25

化合物5的质谱 26

化合物6的质谱 27

C1的碳谱 29

C2的碳谱 30

绪论

1.1：概述

当今时代，恶性肿瘤已经引起了全球范围内的重视，越来越多的人开始知道它，了解它以及寻找解决它的方法。根据世界卫生组织癌症研究机构的数据统计，2018年全球约960万人因为癌症丧失生命，其中仅中国当年就有近300万人死于癌症，也就是说在中国平均每天会有8200多名患者死于癌症，这是一个触目惊心的数字。癌症在中国已经逐渐成为各类疾病的致死率之首。更严重的是预计在2019年全球癌症患者数量将上升至1810万，这是一个骇人听闻的数字。癌症的特点就注定了它初期很难被发现和确诊，不只是落后贫困国家，即使是像中国这样的发展中国家和美国那样的发达国家，拥有良好的卫生系统，许多癌症病例也是在晚期才被确诊，治愈的可能性微乎其微。并且由于外界因素或自身不合理膳食、吸烟、喝酒、遗传因素等诱导的癌细胞无限生殖，中国的新增癌症病例相较全世界最多，新发癌症病例可以达到全世界的25%。

癌症分为很多类，据统计，在所有癌症中发病率最高的就是肺癌，胃癌，结肠癌，肝癌和乳腺癌。这其中肺癌的发病率和死亡率均长期占据第一位，我国每年都有约80万人患上肺癌，死亡率能达到3/4。和发达国家相比，胃癌和肝癌仍是我国重要负担。其中对男性来说肺癌和胃癌是他们的重要负担，而对女性来说乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌是侵害女性生命的三大癌症，相比其他两种癌症，乳腺癌的发病仍居首位。除此以外因为乳腺癌死亡率一直居高不下，所以大部分女性可以说是谈乳腺癌色变。研究发现卵巢癌患者早期并无明显临床症状及有效地诊断方法，所以卵巢癌患者在确诊时大部分已为晚期，所以治愈率较低。同时卵巢癌较高的复发率也使得治疗始终面临挑战。接下来我就详细的说一下卵巢癌的相关内容。

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