他达拉非定量核磁氢谱方法验证

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摘 要

目的：对他达拉非进行定量核磁氢谱方法学验证，并测定其含量。方法：采用 Bruker Av400Ⅲ HD 型核磁共振波谱仪测定他达拉非的核磁共振氢谱，30°脉冲，弛豫延迟时间（D1）10 s，扫描次数（NS）32 次，测定温度 306.0 K，以对苯二甲酸二甲酯（DMT）为内标，氘代二甲亚砜（DMSO-d₆）为溶剂，对他达拉非进行定量研究。结果：测得他达拉非含量为 99.65%（RSD=0.16%）。结论：利用氢核磁技术对他达拉非进行含量测定无需使用对照品，整个测定过程方便，快捷，准确，且对样品没有破坏性，结果准确可靠，可以有效用于他达拉非样品的含量测定。

关键词：定量核磁共振氢谱法；方法学验证；他达拉非；对苯二甲酸二甲酯（DMT）

Verification of Tadala"s non-quantitative hydrogen nuclear magnetic spectroscopy methodology

Abstract

Objective: Tadalafil was validated by quantitative HNMR methodology and its content was determined. Methods: The hydrogen NMR spectra of tadalafil were determined by Bruker AV400 Ⅲ HD NMR spectrometer, 30° pulse, relaxation delay time (D1) 10 s, scan number (NS) 32 times, temperature 306.0 K, with dimethyl terephthalate (DMT) as internal standard. Tadalafil was quantitatively studied with DMSO- D₆ as solvent. RESULTS: The content of tadalafil was 99.65% (RSD=0.16%). Conclusion: Using hydrogen nuclear magnetic technology to determine the content of tadalafil without reference, the whole determination process is convenient, fast, accurate, and non-destructive to the sample, the result is accurate and reliable, can be effectively used for the content determination of tadalafil samples.

Key words: quantitative nuclear magnetic resonance hydrogen spectroscopy; Methodological verification; Tadalafil; Dimethyl terephthalate (DMT)

目录

第一章 绪论 1

1.1他达拉非的背景与意义 1

1.2定量核磁技术的发展 1

1.3定量核磁技术的原理 1

1.4定量核磁技术对比其它检测技术的优势 2

1.5核磁共振氢谱定量分析方法在药学领域的应用 3

1.5.1药物的质量控制 3

1.5.2药物制剂的含量确定 3

1.5.3化学杂质检查 3

1.5.4天然药物的活性成分和杂质含量测定 3

1.5.5新药的研发 3

1.5.6对候选化合物的含量测定 4

1.6氢核磁共振定量法的影响因素 4

1.6.1氘代试剂的选择 4

1.6.2 定量峰的选择 4

1.6.3内标的选择 4

1.6.4精密称量 5

第二章 实验部分 6

2.1QNMR参数设置 6

2.1.1仪器磁场强度 6

2.1.2豫驰时间 6

2.1.3重复时间 6

2.1.4采样时间 6

2.1.5扫描次数 6

2.1.6其它参数设置 6

2.2数据积分处理 7

2.3.仪器，样品与试剂 7

第三章 结果与讨论 8

3.1核磁试验条件和方法 8

3.2专属性考察 8

3.3线性关系考察 10

3.4重复性考察 10

3.5仪器精密度实验 11

3.6耐用性考察 11

3.7稳定性实验 12

3.8实验结论 12

第四章 总结与展望 13

致谢 14

参考文献 15

2. .绪论

1.1他达拉非的背景与意义

他达拉非(Tadalafil)，分子式为C₂₂H₁₉N₃O₄，是一种5型磷酸二酯酶抑制剂，主要用于治疗男性性勃起功能障碍疾病(erectile dysfunction,ED)。据不完全统计，全球范围内约有1.5 亿的男性受到不同程度的性功能障碍疾病的困扰，40岁以上的男性ED患病率高达40.2%，并且随着年龄的增长ED的患病率也会随之提高。

他达拉非于2003年由美国礼来公司研发，2004年进入中国市场。在他达拉非上市之前，国内市场主要由西地那非(俗称"伟哥")主导。虽然他达拉非较西地那非而言进入中国市场较短，但由于其不受饮酒和高脂肪食物的限制，起效快，药效持久等优点，近年来他达拉非的认可程度一直在不断攀升。作为全球首个获批治疗ED合并BPH（良性前列腺增生）的5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，它正不断满足男性性功能障碍等疾病的治疗需求。

但近年来很多不法商贩为了牟取高额利益在一些保健药品中非法添加大量的西地那非和他达拉非及其系列衍生物等成分^[1]，长期使用这类非法添加的药物会对使用者的身体健康造成巨大的伤害，更有甚者会造成患者死亡。目前这类非法添加现象已经引起了社会和政府有关部门的广泛重视。

1.2定量核磁技术的发展

核磁共振（NMR）波谱法是一种基于特定原子核性质的分析方法，它是指具有自旋的原子核在和外磁场作用下发生自旋能级裂分。NMR现象最早于20世纪40年代被发现。早在20世纪60年代，就有科学家利用核磁共振技术测定咖啡因，阿司匹林等物质在制剂中的含量^[2]。但由于核磁仪器在磁场强度等各方面的限制，核磁在定量方面的测定误差较大，误差范围达到了10%，因此核磁技术在那时也并未得到广泛普及。1969年，第一台超导磁场的脉冲傅里叶变换NMR波谱仪问世，傅里叶数字变换技术在核磁领域的应用大大提升了核磁定量分析的精确程度。随着超高超导磁场NMR波谱仪在20世纪90年代初的问世，NMR实验飞速发展。尤其是近年来随着600及600MHz以上的超高场核磁波谱仪，超低温探头，成像探头等新设备的问世，目前QNMR技术已经相对成熟，在药品成分定量分析和原料量定量分析等项目中运用的日趋广泛，可在一定程度上代替高精密度，高准确度的色谱法。

1.3定量核磁技术的原理

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