香豆素杂环衍生物化学合成的研究进展

论文总字数：46045字

摘 要

本文综述了香豆素杂环衍生物体系构建的最新实例。从这篇综述中可以清楚地看出，在过去几十年里，人们对与不同异环衍生物融合或相关的香豆素合成越来越感兴趣，逐渐看重了这种化合物在医学和化学研究中的重要性。本综述重点研究了寻找创新的香豆素合成技术。

关键词：香豆素及其衍生物；合成方法；机制

Coumarin Heterocyclic Derivatives Chemical Synthesis

Abstract

This paper reviews recent examples of construction of coumarin heterocyclic derivatives. From this review, it is clear that in the past few decades, there has been increasing interest in the fusion or related coumarin synthesis with different heterocyclic derivatives, and the importance of this compound in medical and chemical research has been gradually valued. This review focuses on the search for innovative coumarin synthesis techniques.

Keywords：Coumarin and Its Derivatives；Synthetic Method；Mechanism

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1香豆素的存在及应用 1

第二章 具有一个杂原子的五元环合成方法 3

2.1 吡咯类、吲哚类和异吲哚类 3

2.2 呋喃类、苯并呋喃类和噻吩类 9

2.2.1 [3,2-c]呋喃、[2,3-c]呋喃和[3,4-c]呋喃香豆素 9

2.2.2 呋喃[3,4-c]香豆素 13

第三章 具有两个杂原子的五元环合成方法 17

3.1恶唑类、异恶唑类和噻唑类 17

第四章 具有三个杂原子的五元环合成方法 24

4.1 三唑类 24

第五章 具有一个杂原子的六元环合成方法 27

5.1.吡啶类、喹诺啉类和异喹诺啉类 27

5.2 吡喃类和苯基吡喃类 34

第六章 总结 37

致谢 38

参考文献 39

第一章 绪论

1.1香豆素的存在及应用

香豆素广泛分布于植物中，其最初在Tokan中发现，是在生化和药物中最具代表性的分子，也得到了广泛的研究^[1]。在发霉、潮湿的三叶草干草中发现香豆素是一种天然的抗凝剂^[2]。欧芹酚甲醚最近由于其广泛的药理活性对香豆素产生了相当大的关注^[3]，在青蒿素中发现了其可能具有免疫抑制和舒张血管的作用^[4]。

图1.1 含有香豆素基序的生物活性化合物的例子

在过去的几十年里，香豆素的广泛的药理活性引起了科学家们的强烈兴趣，其可以作为抗抑郁药^[5]，抗菌药物^[6]，抗氧化剂^[7]，消炎药^[8]，抗伤剂^[9]，抗肿瘤药物，抗哮喘剂^[10]，抗病毒药物（包括抗艾滋病毒）^[11]和抗凝剂^[12]。Zacharski和他的同事证明了华法令阻凝剂在癌症患者中可以延长生存率的有益作用^[13]。这些衍生物也被证明是具有中度降甘油三酯活性的新型降脂剂^[14]。最近一些综述已经总结了香豆素及其衍生物的许多重要药物性质^[15]。香豆素显示出的光学性质，包括扩展的光谱响应，高量子产率和优越的光稳定性。这些化合物的光学应用有激光染料、非线性光学色团、荧光增白剂、荧光探针、聚合物、光学记录和太阳能收集器，已经得到了广泛的研究^[16]。此外，含有这种杂环基序的化合物作为一种添加剂在食品、化妆品、药物^[17]和发光材料^[18]中被广泛应用。

具有两个或两个以上杂环的化合物在天然和合成的生物活性化合物中起着重要作用^[19]。在此背景下，此文献中引用了许多含有杂原子的生物活性香豆素的例子。将另一个杂环部分，作为取代基或作为融合成分加入香豆素，改变母体材料的性质，由此产生的化合物通常有希望表现出前所未有的性质。例如，从丹参提取物中提取出来的小成分SP500263，一种香豆素衍生物，其对乳腺癌细胞的选择性是莫西芬的10倍和20倍^[20]。且其在C4处具有哌啶-乙氧基-苄基侧链，与雌激素受体α和β可以高亲和力结合，在乳腺癌的体外和体内模型中起到有效的抗雌激素的作用^[21]。恩沙库林是一种含有哌嗪部分的香豆素，是一种对中枢神经系统具有独特药效学作用的化合物，并在治疗痴呆方面也具有潜在作用^[22]。

图1.2 一些含有杂环部分的香豆素衍生物

广泛的生物和物理性质可能会使香豆素成为一个合成靶点。因此，开发直接的和灵活的合成方法去合成功能化香豆素引起了有机化学家们的广泛关注。也许正因为如此，人们才集中努力开发新的方法来增加结构的复杂性，同时减少合成步骤的数量来构建新的香豆素衍生物^[23]。

第二章 具有一个杂原子的五元环合成方法

2.1 吡咯类、吲哚类和异吲哚类

在众多的异芳香族化合物中，吡咯环已经显示出大量的应用，并存在于许多天然产品中。到目前为止，已经开发了许多构建吡咯的合成方法，包括经典的Knorr反应、Hantzsch反应、Buchwald-Hartwig耦合和Paal-Knorr凝聚反应，以及过渡金属催化环化、环加成反应和多组分反应等新方法^[26]。

Das和他的同事研究了4-氨基香豆素（1）和α,β-不饱和亚基烯（2）的双组分偶合反应，以形成香豆素融合吡咯体系（3）。在PEG-6000，一种以聚乙二醇为载体的催化剂的存在下^[27]，观察到该反应生成了功能化的三环系统（3）^[28]。采用代替PEG-6000进行高效合成，包括4-氨基香豆素（1）、硝基甲烷（2）和醛（图2.1）^[29]。虽然这两种方法都是可行的，但它们在所有的衍生物准备中仍有许多不便，比如C2位置总是不可取代的。

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