依达拉奉合成工艺研究

论文总字数：14961字

摘 要

本文的目的主要是探索寻求依达拉奉最优的合成工艺路线，提高产品收率和纯度。为完成所需目标，探究以下工艺路线：以苯肼，乙酰乙酸乙酯为起始原料，以收率和纯度为考核指标，进一步探究溶剂的选择，加料方式，溶剂的用量对合成实验的影响，筛选最佳的反应条件。得到以下结果：最佳反应条件是无水乙醇为溶剂，乙醇用量为V（无水乙醇）: V（乙酰乙酸乙酯）=1:3，滴加方式为：苯肼滴加入乙酰乙酸乙酯中，再滴加醋酸，反应温度为50℃左右。最终得出结论：该合成工艺，原料易得，操作方便，实验条件比较好控制，产品的收率和纯度都得到提升。

关键词：依达拉奉；工艺路线；苯肼；乙酰乙酸乙酯

Study on Synthesis of Edaravone

Abstract

Objective: To find the most perfect synthesis route of edaravone, improve the yield and purity of it. Methods: phenylhydrazine and ethyl acetoacetate as starting materials，the yield and purity as assessment indicators, explore more about the impact of choice of solvent, feeding methods and the amount of solvent on the experiments, screening the best reaction conditions. Results: The optimum reaction conditions as follow: the solvent is ethanol, the amount of alcohol V (ethanol): V (ethyl acetoacetate) = 3:1, dropwise as: phenylhydrazine was added to ethyl acetoacetate, then acetic acid was added , and the reaction temperature is about 50 ℃. Conclusion: The synthesis process, the raw material is easy to get, easy to operate, better control of experimental conditions, the product yield and purity have been improved.

Keywords：Edaravone；Process route ；Phenylhydrazine； Ethylacetoacetate

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 前言 1

1.1研究背景 1

1.2研究现状 1

1.3研究目的及意义 1

1.4关键问题及难点 2

第二章 实验部分 3

2.1基本信息 3

2.1.1产品名称 3

2.1.2结构 3

2.1.3理化性质 3

2.2主要原料基本信息及质量标准 4

2.2.1主要原料基本信息 4

2.2.2质量标准 5

2.3实验仪器设备 5

2.4合成工艺的开发 6

2.4.1合成路线的选择 6

2.4.2合成工艺的筛选 7

2.4.3合成工艺的探索和优化 8

第三章 实验结果和分析 10

3.1合成工艺的筛选 10

3.2溶剂的选择 15

3.2.1不同溶剂反应汇总 15

3.2.2结果分析与讨论 15

3.3反应处理碱对产品质量的影响 16

3.4加料方式对反应的影响 16

3.5起始物料对产品质量的影响 16

3.6 溶剂的用量 16

3.7精制对产品质量的影响 17

第四章 结论与展望 18

4.1结论 18

4.2展望 18

4.3实习经历 18

致谢 20

参考文献 21

第一章 前言

1.1研究背景

目前，缺血性脑血管病的治疗方法中得到普遍认同的是早期恢复血流灌的溶栓治疗法，但是，即使发达国家中也只有大概 3%的患者能得到溶栓治疗法的治疗。而某些药物和神经保护治疗法即使在动物实验中可以取得良好效果，但在诸多临床试验中却均宣告失败。而依达拉奉作为一种新型的自由基清除剂的出现打破了这一现状，是至今唯一通过临床试验证明的有效的自由基清除剂。

依达拉奉的（Edaravone）化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮。大量的药效学研究和动物实验有力证明了依达拉奉是一种强效羟自由基清除剂和抗氧化剂，能清除缺血再通部位及缺血部位周边所产生的大量羟自由基，从而恢复受损神经细胞的功能。

2001年4月于日本上市，由日本三菱制药公司开发生产的新药，2002年5月我国陆续批准依达拉奉制剂进行临床研究。依达拉奉可以清除自由基，抑制脂质过氧化，抑制脑细胞、血管内皮胞、神经细胞的氧化损伤。脑梗死急性期给予依达拉奉，可以抑制梗死周围局部脑血流量减少，阻止脑水肿和脑梗死的进展，缓解神经症状，抑制迟发性神经元死亡。依达拉奉适用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

1.2研究现状

海南美兰史克制药有限公司发明了一条新的路线来合成依达拉奉化合物。该法以盐酸苯肼为起始原料，与氢氧化钠反应生成苯肼，然后苯肼再与乙酰乙酸乙酯混合回流反应，得到依达拉奉粗品，再将依达拉奉粗品溶于异丙醇-水溶液，活性炭吸附，过滤，得白色结晶状粉末精制品。本发明方法的成本低，产品收率高、纯度高。

江苏先声药物研究有限公司发明了依达拉奉的新用途。本发明涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(通用名依达拉奉， Edaravone)治疗各种原因导致的内毒素血症引起的相关疾病。但依达拉奉治疗严重创伤、烧伤、休克及外科大手术后并发内毒素血症，以及在脓毒病、重症脓毒病、脓毒性休克、创伤性休克、低血容量性休克方面的应用未见报道。本发明的目的提供了3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制备治疗内毒素血症引起的相关疾病药物中的应用。本发明所述的相关疾病包括脓毒病、重症脓毒病、脓毒性休克、创伤性休克、低血容量性休克。

1.3研究目的及意义

依达拉奉是一种脑保护剂。临床研究显示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期其含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量减少，发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究显示，大鼠在缺血/缺血再灌注后通过静脉给予依达拉奉，可减缓脑水肿和脑梗塞的进展，并且缓解其所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，进一步抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

依达拉奉是世上首个被认可的自由基清除剂，其通过清除自由基及保护内质网机能等多种途径对缺血再灌注损伤，神经细胞凋亡、变性等神经系统疾病有一定治疗作用，并可联合应用其他药物治疗急性脑梗死，疗效呈相加趋势。此外，依达拉奉通过清除自由基对肝脏具有一定的保护作用，对多种疾病可能具有应用价值，是颇有临床应用前景的自由基清除剂。

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