论文总字数：19879字

摘 要

头孢地尼为微黄色至黄色的结晶性粉末，在0.lmol/L磷酸盐缓冲液中略溶，在水、乙醇或乙醚中不溶。该药属水难溶性药物。头孢地尼胶囊原料在处方中主药所占比例较大且头孢地尼溶解度极差的特点影响了其在人体内的吸收和生物利用度。因此，筛选出适宜的处方，来提高头孢地尼胶囊原料药的溶出与原研上市对照药相似，是本实验的关键。

本实验参照2010版《中国药典》头抱地尼胶囊项下标准,将自制制剂与市售参比制剂进行了质量对比研究,并选取因子法对其溶出曲线进行相似性评价,结果（≥50）表明两者质量相当。筛选所得处方符合要求。

关键词： 头孢地尼；胶囊；辅料；溶出度；溶出曲线

Cefdinir Capsules Prescription

Abstract

Cefdinir is a light yellow to yellow crystalline powder, in 0.lmol / L phosphate buffer slightly, insoluble in water, ethanol or ether. The drug is water insoluble drugs. Cefdinir capsules main raw material in prescription drugs and a larger proportion of Cefdinir poor solubility characteristics affect its absorption and bioavailability in the human body. Therefore, the appropriate prescription screened to improve the key to this experiment Dissolution APIs listed with the original control drug similar research is cefdinir.

In this study, referring to the 2010 edition of "Chinese Pharmacopoeia" hold land under head capsule items Nepal standard, commercially available preparations will be made reference preparation was comparative study of the quality and selection factor method to evaluate the similarity of their dissolution profile, the result (≥50 ) indicates that both the quality considerably. Filter the resulting formulation to meet the requirements.

Keywords: cefdinir; capsule; accessories; dissolution; dissolution profile

目录

摘要 I

Abstract II

引言 1

第一章头孢地尼胶囊 2

1.1头孢地尼简介 2

1.2 胶囊剂简介 2

1.2.1 胶囊剂概念 2

1.2.2 胶囊剂特点 2

1.2.3头孢地尼胶囊的发展现状与前景 2

第二章处方筛选预实验 3

2.1 原料药 3

2.1.1 理化性质 3

2.1.2 原辅料相容性试验 5

2.2 辅料 6

2.2.1 原研药中使用辅料分析 6

2.2.2 在处方筛选中所考察的辅料分析 7

2.3 制剂研究 8

2.3.1 处方开发过程 8

2.3.1.1 对照药品信息 8

2.3.2对照药的质量特征 9

2.3.3对照药全泽复在四种不同溶出介质中的溶出行为考察 9

2.3.4 剂型及规格的确定 10

2.3.5 处方设计 10

第三章 处方筛选实验 11

3.1处方筛选 11

3.1.1 处方筛选及优化 11

3.2.1 处方确定 14

3.2.2 处方确定批次的质量特征 15

3.3.1处方确定批次与全泽复溶出对比研究结果 15

3.4.1实验总结： 20

致谢 21

引言

头孢地尼胶囊是由日本藤泽株式工业会社原研的第三代口服半合成广谱抗生素^[1]，是在头孢克肟的基础上进行结构修饰而得的。头孢地尼作为第三代头孢菌素，该药口服进入人体后通过抑制细菌细胞壁的合成产生抗菌作用^[2]，克服了第三代头孢菌素类抗生素对G^＋菌作用弱的不足，对G^＋、G^-菌均有很强的杀灭作用，尤其对大部分β-内酰胺^[3-6]，并被评价为是一个高效、安全、方便的第三代头孢类口服抗菌药物。

目前已获得国家食品药品监督管理局批准可以上市销售的头孢地尼有三种剂型：颗粒剂、胶囊和分散片，其中只有胶囊剂为2010版《中国药典》所认可并收录。所以对头孢地尼胶囊剂的研究对其他难溶性药品的研究具有十分重要的借鉴与参考意义。头孢地尼胶囊，规格均为0.1g/粒（按头孢地尼计），成人服用的常规剂量为一次0.1g，一日三次。目前国内江苏豪森药业股份有限公司和天津医药集团津康制药有限公司两家企业上市，进口产品目前有日本安斯泰来富山株式会社与广州白云山光华制药股份有限公司生产或分装的头孢地尼胶囊（商品名：全泽复）。

原研对照药品为日本安斯泰来富山株式会社生产的头孢地尼胶囊（cefzon，商品名：全泽复 ,规格：100mg），辅料药成份：羧甲基纤维素钙，硬脂酸聚烃氧40酯，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠，采用铝塑包装，贮藏条件为：遮光、密封、在阴凉处（避光并不超过20℃）保存。

拟仿制头孢地尼胶囊，规格：0.1g/粒（按头孢地尼计），同原研产品一致。

第一章头孢地尼胶囊

1.1头孢地尼简介

中文名称：头孢地尼

中文别名：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸; 头孢地尼母核

英文名称 Cefdinir

分子式： C14H13N5O5S2

分子量: 395.42

1.2 胶囊剂简介

1.2.1 胶囊剂概念^[7-8]

胶囊剂系指将药物填装于空心胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂,构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的材料是明胶、甘油、水以及其它的药用材料,但由于各种类药品组成成分不尽相同,所以造成相应的制备方法也有差异。

1.2.2 胶囊剂特点^[9]

胶囊剂是几大传统固体剂型之一,制备工艺对辅料要求不高,工序少,成本低。

胶囊剂与片剂之间有着片剂中药物的溶出速率较胶囊剂较慢的差异,其生物利用度较胶囊剂差,胶囊剂制备时可不加入粘合剂和压力,所以在胃肠道中崩解较快,一般服用后3一10min即可崩解释放药物,呈效较丸剂、片剂快,吸收好。

1.2.3头孢地尼胶囊的发展现状与前景

头孢地尼(cefdinir)胶囊由日本藤泽药品工业公司原研，1991年首次在日本上市，商品名Cefzon，目前国内已经获得生产批件上市的公司有三家，根据国家食品药品监督管理局官方网站上查询可知，目前国内已经获得生产批件上市的公司有三家，分别为优胜美特制药有限公司（国药准字H20133031）、江苏豪森药业股份有限公司（国药准字H20080107）、天津医药集团津康制药有限公司（国药准字H20054035）。

由于在2004年，中国将头抱地尼纳入国家医保目录乙类用药名单，且胶囊剂具有的易携带，易服用，易吸收，耐存储等优点，因此头孢地尼胶囊剂有着广阔的市场前景与良好的开发潜力。

第二章处方筛选预实验

2.1 原料药

2.1.1 理化性质

（1）性状

头孢地尼（批号：20140408）外观为微黄色至黄色结晶性粉末，有微臭。

（2）溶解性

中国药典2010年版二部收载了头孢地尼原料，在性状项下对本品的溶解性的描述为：本品在0.1mol/L 磷酸盐缓冲液[0.1mol/L磷酸氢二钠溶液-0.1mol/L磷酸二氢钾溶液（2：1）]中略溶，不溶于水、乙醇或乙醚。

日本药品体外释放试验信息库资料报道的头孢地尼原料在各溶出介质中的溶解度（37℃）：pH1.2：1.94mg/ml；pH4.0：0.988mg/ml；pH6.8：5.03mg/ml；水：0.381mg/ml。

现对头孢地尼原料（批号：20140408）进行了近似溶解度试验，试验内容如下：称取研成细粉的头孢地尼原料适量（98.8%），于37℃一定容量的溶出介质中，每隔5分钟强力振荡摇晃30秒钟，观察30分钟内本品的溶解情况，当肉眼观察无未溶解溶质时，即视为完全溶解。并与日本药品体外释放试验信息库资料报道的头孢地尼原料在各溶出介质中的溶解度进行比较。试验结果见表1。

表1 各溶出介质中溶解性试验结果

结论：头孢地尼原料的溶解性试验结果与日本药品体外释放试验信息库资料报道的头孢地尼在各溶出介质中的溶解度基本相同。由此可见，原料的溶解性差，在制剂处方工艺研究过程中以溶出度为重要参考指标。

（3）各pH介质中的稳定性

日本药品体外释放试验信息库资料报道的头孢地尼原料在各溶出介质中的稳定性：在各pH值溶出介质中，遮光条件下，在pH6.88 溶出介质中，25℃/24小时降解约5%。

我公司对头孢地尼原料（批号：20140408）在各pH介质中的稳定性进行了试验考察，内容如下：

取头孢地尼对照品适量，加入不同pH值的缓冲液，稀释制成每1ml中约含10μg头孢地尼的溶液，于室温下放置，分别于0、2、6、及16小时测定其吸光度，带入线性方程，计算出含量。结果见表2。

表2 对照品溶液稳定性试验结果

溶液稳定性试验结果表明头孢地尼在盐酸溶液（稀盐酸24→1000）、pH 4.5 醋酸盐及纯化水中稳定，在pH 6.8 磷酸盐中16小时降解约5%，说明头孢地尼在pH 6.8 磷酸盐中会降解，与日本药品体外溶出试验信息库资料报道结果相符。

（4）原料药粉体流动性

药物粉体流动性影响头孢地尼胶囊的装量差异，采用休止角考察了头孢地尼原料（批号：20140408）的流动性。

休止角测定：采用固定漏斗法，根据生产实践总结当休止角小于30°时流动性较好 ,小于40°时可以满足生产中对流动性的要求。测得原料药休止角为43.3°，流动性不足以满足生产需求。因此考虑在处方筛选中加入润滑剂，保证头孢地尼胶囊物料有良好的流动性。

（5）吸湿性

参照中国药典2010年版二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则，取供试品约1.0g置干燥的具塞称量瓶，精密称重；把称量瓶敞口置于下部放置硫酸铵饱和溶液的干燥器中，置25℃±1℃恒温箱，放置24小时；取出，精密称重，计算增重百分率。

头孢地尼原料（批号：20140408）的吸湿性试验结果见下表：

表3 头孢地尼原料（批号：20140408）吸湿性试验结果

结果表明：头孢地尼原料的引湿增重在0.2%-2%之间，故引湿特征为略有引湿性。由于头孢地尼原料遇湿不稳定的性质，因此头孢地尼胶囊的制备工艺需考虑到抗潮，并对生产环境进行湿度控制，并且贮存环境应注意密闭保存。

（5）粒度

本品为难溶性药物，故药物颗粒粒度大小与药物的溶出和人体吸收有有十分重要的联系，因此需要考察其用于制剂的粒度。

通常药物的粒子越小，比表面积越大，溶出速率也越大，但是粒径在10μm以下，则粒子容易聚集、粘附，阻止流动的进行，本品胶囊采用的直接灌装胶囊，则头孢地尼的流动性要符合生产的要求。

根据文献报道，比较了100目（150μm）、200目（75μm）和800目（15μm）三种头孢地尼胶囊的累积溶出曲线，发现过200目的头孢地尼制的胶囊溶出最快，而不是粒径越小则溶出越快，原因可能是过细的粉末很容易在周围形成一层气泡囊，阻止水的浸润和药物的溶出，并且粒径过小，胶囊内容物混合粉末的流动性较差，将严重影响工业大生产中胶囊的装量和含量均匀度。很多文献报道，原料药经微粉化后由结晶型转变成无定形，可能存在稳定性差的问题。

综上，我公司采用的原料药的粒径90%均小于48μm，介于200目-800目之间，故不适宜继续微粉化，减小其粒径。

采用上述粒径的原料药直接灌装胶囊（无辅料），考察其溶出度，结果如下：

表4 原料药的溶出考察

称取上述粒度的药物30粒量，用胶囊板直接灌装胶囊。所得胶囊考察其溶出曲线，溶出条件参照了头孢地尼胶囊的USP药品标准，30min取样，限度要求为80%，结果见下表。

表5 原料药的溶出测定结果

由表可知，在选择的溶出条件下，原料药粉末（D90=48.325µm）30min溶出度小于80%，虽没有达到标准要求，但是可以通过制剂手段进一步改善其溶出。

2.1.2 原辅料相容性试验

根据原研药日本安斯泰来富山株式会社高冈工厂生产的头孢地尼胶囊（商品名：全泽复 ,规格：100mg），其所使用的辅料包括：羧甲基纤维素钙（崩解剂），硬脂酸聚烃氧40酯（增溶剂），硬脂酸镁（润滑剂），十二烷基硫酸钠（表面活性剂），明胶（胶囊壳的主要成分）。

在进行辅料作用及配比的分析后，考虑到国内原辅料生产厂家，工艺、来源的不同，故参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，选取可能使用到的辅料进行辅料相容性试验^[10] 。因羧甲基纤维素钙国内无药用级别供应，故选取低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠作为替代产品使用；表面活性剂选用十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯和蔗糖硬脂酸酯；润滑剂选用二氧化硅和硬脂酸镁。

试验内容如下：分别称取头孢地尼原料药，各称取辅料按照20：1的比例混合均匀，分别于高温60℃、高湿RH92.5%和光照4500Lux的试验条件下裸露放置，考察性状、有关物质，与0天测定数据进行比较，并用头孢地尼原料药于上述条件下放置作为平行对照。

原辅料相容性试验中有关物质检测情况列表如下：

表6 原辅料相容性试验影响因素试验汇总表

经过原辅料相容性试验，结果表明：在光照、高温、高湿各影响因素试验条件下，头孢地尼原料、各种原辅料混粉中，有关物质发生的变化趋于一致，其中崩解剂中羟丙基纤维素杂质增加明显，表面活性剂中蔗糖硬脂酸酯增加较明显，因此在处方筛选中要注意对羟丙基纤维素和蔗糖硬脂酸酯的选用。其他辅料对头孢地尼原料药的稳定性和质量没有明显影响，均可用作处方筛选研究用辅料。

同时通过辅料相容性试验，结果表明原料药和原辅料混粉在高温、高湿及光照条件下，杂质均有所增加，尤其在光照条件下，杂质增加明显，说明该制剂需要避光、密封、在凉暗处（避光并不超过20℃）保存。

2.2 辅料

2.2.1 原研药中使用辅料分析

考察原研厂家说明书所列辅料，日本安斯泰来富山株式会社高冈工厂生产的头孢地尼胶囊（商品名：全泽复 ,规格：100mg）含有的辅料包括：羧甲基纤维素钙，硬脂酸聚烃氧40酯，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠，明胶（胶囊壳的主要成分）。对原研厂家处方中所列辅料进行分析如下：

（1）羧甲基纤维素钙：用于崩解剂或黏合剂使用，本处方中主要作崩解剂用，目的是使得产品在溶出时及时崩解弹开，增加物料比表面积，加快溶出速度。羧甲基纤维素钙用于口服及局部药物制剂中，类似于羧甲纤维素钠，被广泛认为是一种无毒、无刺激性的物质，然而同其他纤维素衍生物一样，口服大量的羧甲纤维素钙有轻泻作用。

（2）硬脂酸聚烃氧40酯：蜡状固体，无刺激性，类脂肪臭、类白色至浅褐色。作为增溶剂使用，经大量的动物毒性试验，本品被广泛用在制剂和化妆品上，基本属于无毒和无刺激性物质。

（3）十二烷基硫酸钠：阴离子表面活性剂，去污剂、乳化剂、皮肤穿透剂、片剂和胶囊剂中作为润滑剂、润湿剂使用，可用于胃肠道制剂和化妆品中。据美国IIG数据库收载，本品可口服、舌下、局部和阴道用。本品广泛应用于化妆品、口服和局部用制剂处方中。它是中等毒性物质，能对皮肤、眼睛、粘膜、上呼吸道、胃产生刺激等急性毒性反应。长期、反复使用其稀溶液能造成皮肤干裂和接触性皮炎。长期吸入对肺有损害，可能发生肺部过敏和导致严重的呼吸道功能紊乱。动物静脉注射试验结果表明，其对肺、肾和肝有明显的毒性反应。细菌的诱变试验为阴性。对人的口服致死量约为0．5—5．0g/kg。

（4）硬脂酸镁：是疏水性润滑剂，在固体口服制剂生产中主要作润滑剂使用，使用浓度为0.25%-5.0%（W/W）。用量过大会阻碍溶出造成溶出迟缓，其含量和混合时间对胶囊剂的溶出敏感，试验不当，会阻碍药物从固体制剂中的溶出。

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