头孢地尼干混悬剂溶出度研究

论文总字数：14818字

摘 要

本论文所研究的头孢地尼，在头孢类抗生素中属于第三代口服抗生素。主要研究头孢地尼干混悬剂的溶出度，从溶出度方法的对比，转速的选择，取样时间的选择以及溶出量测定法方法学验证等方面入手。通过查阅文献资料，根据以往的相关实验记录，自行设计溶出实验，得出实验结果。头孢地尼属于难溶性药物，保证头孢地尼的生物利用度是使有效成分在处方中得到最大限度溶出的前提。优化溶出方法从而提高头孢地尼的溶出度，是本实验研究的关键所在。

关键词: 头孢地尼; 抗生素; 溶出度

Cefdinir Dissolution of Dry Suspension

Abstract

This thesis studied cefdinir oral third generation cephalosporin antibiotic. Focuses on the dissolution of cefdinir suspension stem from the comparative dissolution methods, speed selection, sample selection and the amount of time the dissolution assay method validation and other aspects. Through literature review, based on past records related experiments, designed by dissolution experiments, the experimental results. How to solve the insoluble drugs cefdinir dissolution issue to maximize the active ingredient in the prescription of dissolution, the premise is to ensure that its bioavailability is the key to this experimental study.

Key word: Cefdinir; Antibiotic; Dissolution

目录

摘要 I

Abstract II

目录 III

第一章 引言 1

1.1 头孢地尼简介以及作用机制 1

1.2 头孢类抗生素的研究 1

1.3 头孢地尼的研究 2

1.3.1 头孢地尼的疗效 2

1.3.2 头孢地尼的剂型研究 2

1.4 干混悬剂的概述 2

1.4.1 干混悬剂的概念 2

1.4.2 干混悬剂的物理稳定性及主要特点 3

1.5 溶出度的相关研究 3

1.5.1 溶出度的定义概述 3

1.5.2 溶出度的检测方法 3

1.5.3 影响溶出度的因素 4

1.5.4 提高溶出度的方法 4

1.5.5 实验方案 4

1.5.6 仪器与试剂 4

第二章 实验内容 5

2.1 实验目的及意义 5

2.2 溶出度测定法的对比 5

2.3 溶出介质与体积的选择 5

2.4 转速的选择 6

2.5 取样时间的选择 8

2.6 测定法的确定 8

2.7 两种溶出介质的对比 8

2.8 溶出量测定法方法学验证 9

2.8.1 辅料干扰试验 9

2.8.2 滤膜的吸附试验 9

2.8.3 供试品和对照品的溶液稳定性 10

2.8.4 线性和范围 10

2.8.5 回收率试验 11

2.8.6 中间精密度试验 12

2.8.7 进样精密度 13

第三章 结果 14

3.1 溶出度测定法方法学验证结果 14

3.2 溶出度测定法选择结果 14

3.3 样品测定 14

致谢 16

参考文献 17

第一章 引言

1.1 头孢地尼简介以及作用机制

头孢地尼，其英文名称为Cefdinir，它是一种结晶性粉末，粉末呈黄色或是微黄色，同时伴有一种微臭味。头孢地尼具体的结构式如右图1所示。头孢地尼最早是由日本的藤泽株式会社研制出来的，后来该公司改名为阿斯特拉制药公司，该公司研制的头孢地尼是典型的第三代头孢类口服抗生素^[1]，它是在头孢克肟的基础上进行结构修饰后得到的。1991年年底首次在日本进行上市，当时的药品商品名为Cefzon。后来在1997年和1999年，分别在美国和韩国上市，直到2000年头孢地尼才在中国上市，并由天津中央药业有限公司进行生产销售，在国内的药物商品名为世扶尼^[2]。从头孢地尼的药性效果来看，它对于丙酸杆菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌等菌株引起的一系列相关疾病都具有一定的药效作用和抗菌作用，同时它对一些革兰阳性、阴性菌也具有很好的抗菌性，另外在国内外很多的临床应用方面，头孢地尼在皮肤、呼吸道感染等方面的感染也具有很好的成效，因此头孢地尼是一类应用范围非常广的抗生素^[3]。

1.2 头孢类抗生素的研究

对头孢类抗生素简单的划分，可以分为第一、二、三、四代头孢菌素。

上个世纪的六十年代初，第一代头孢菌素开始出现并上市，由于在很多方面还受到限制，因此第一代头孢菌素的很多药效还较弱，比如它对于革兰氏阴性菌的抗菌性以及耐药性等方面能力较弱，药效并不是非常的明显。除此以外，第一代头孢菌素对很多的微生物是不产生药效的。

头孢丙烯是第二代头孢类抗生素的主要代表，它在结构方面和头孢羟氨苄非常的相似，但是也有明显的差异性，比如头孢丙烯的3号位连接的是丙烯基，而头孢羟氨苄三号位连接的甲基，就是这种明显不同使得第二代头孢类抗生素对于革兰氏阳性菌的抗菌药效显著提高，同时吸收效果也得到改善，受限小。另外头孢丙烯和头孢克洛相比，一是抗菌活性高、二是口服的吸收率较高，三是抗嗜血杆菌与消化链球菌属的活性显著提高。

本次论文设计研究的头孢地尼，它是第三代口服抗生素的典型，它较第一代、第二代口服抗生素，在抗革兰氏阳性菌和阴性菌的抗菌活性方面药效得到了显著提高。相对于第二代头孢菌素类抗生素，头孢地尼对于对于G＋菌抗菌效果进一步提高，同时还可以有效的对于G＋、G-菌进行抗击，且稳定性得到很好的提高。

目前就上市第四代的头孢类抗生素而言，其主要有头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等等，从查阅相关文献资料的结果来看，其中的头孢匹罗对于粪链球菌的抗菌作用最好，其中的头孢噻利在抗MRSA活性方面具有很好的疗效，而其中的头孢匹罗对于革兰氏阳性球菌的抗菌效果最好。静脉注射或肌肉注射药品均能形成比较高的血药浓度。从第四代的头孢类抗生素的抗菌作用来看，其具有以下几个方面的显著特征：一是对于青霉素表现出高度的亲和作用；二是它在拥有较强的革兰氏阴性菌抗菌药效以外，还可以在扩散到细菌周质的过程中仍旧保持很高的浓度；三是它对于染色质以及部分的质粒介导都具有很好的稳定性，这是其他头孢类抗生素所不具备的。

1.3 头孢地尼的研究

1.3.1 头孢地尼的疗效

头孢地尼作为新的广谱抗生素对革兰氏阳性菌、尤其是葡萄球菌的抗菌活性更强。在治疗呼吸道感染和其他类型的感染时，具有更好的疗效和安全性。其既保持了对β-内酰胺酶的稳定性也改善了对G﹣菌作用强，而对G﹢菌作用不明显的缺点。此外，头孢地尼有毒性低、临床疗效高、抗菌作用强、过敏反应少等优点^[4]，因此头孢地尼的研究有较高的经济价值和现实意义。

1.3.2 头孢地尼的剂型研究

到目前为止，已经有大量制药企业投入到该品种的研制中^[5]，因为头孢地尼原料药以及相关制剂在中国的专利保护已在2006年到期。现在国际上对头孢地尼的研究有着很大的差异，主要体现在国外的头孢地尼大部份剂型集中在颗粒剂跟胶囊剂，而国内的制药行业头孢地尼的剂型生产主要为分散片和胶囊剂，可以看出在生产的剂型比较中，对头孢地尼胶囊剂的研究相对较多，头孢地尼胶囊剂^[6]也是目前在《中国药典》2010版中唯一有收载的头孢地尼制剂。

有大量药动物学实验研究表明头孢地尼口服吸收比较迅速，透皮效果很明显，并且对β-内酰胺酶稳定，因此，可以说明头孢地尼的口服生物利用度是良好的，适合制成口服给药制剂。对头孢地尼干混悬剂的研究则相对较少，到目前为止申报成功的制药企业为数不多，随着国家对全民医保和抗生素临床应用引导的展开，头孢地尼干混悬剂的市场将迎来很大的发展空间和前景^[7]。

1.4 干混悬剂的概述

1.4.1 干混悬剂的概念

从《中国药典》的相关描述来看，所谓混悬剂，它是一种将将难溶性的固体药物通过以微粒状态分散在分散介质中而形成的非均匀的液体制剂。属于粗分散系。将比较难溶性的固体药物与适宜的辅料制成粉状物或颗粒状制剂，在使用时加水分散成混悬剂的药物称为干混悬剂。但是其中的混悬剂在保存的过程中可能不太稳定，所以我们可以将混悬剂制成粒状或颗粒状，这样就可以很好的提高其贮存过程中的稳定性。在干混悬剂的制备过程中，可以在其中加入一定量的助悬剂，这样就可以增大它本身的分散度，更加利于肠胃进行消化吸收，由此其生物利用度也会大大提高。《美国药典》对干混悬剂的定义为由主药及辅料组成的干混合物。其不需要检查沉降体积比。查阅《英国药典》，其将混悬剂分为混悬液及干混悬剂。

1.4.2 干混悬剂的物理稳定性及主要特点

从干混悬剂的分类归属来看，它是典型的混悬剂，在其中加入一定量的水之后很容易发生分散，同时它应该遵循混悬剂的质量标准。从干混悬剂的内部体系来看，干混悬剂中的微小颗粒正常都是均匀分散的，而且是不会发生下沉的，因此在使用过程中，如果发现干混悬剂中出现饼块现象或是不容易分散的，那么制备的混悬剂一般都是不符合标准的。而符合标准的除了要具备很好的化学稳定性和有效性以外，还应该具备以下几个方面的理化性质：一是沉降要比较缓慢，也就是说，尽管混悬剂会发生沉降，但需要在摇匀之后可以再次分散；二是混悬剂的微粒大小要在贮存的过程中不能发生明显的变化；三是要贮存得当^[8]。

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