抗癌药物西地尼布中间体的合成研究

论文总字数：13905字

摘 要

西地尼布主要作用于治疗卵巢癌。它是一种高效的针对血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。主要抑制血管内皮细胞生长因子受体(1～3)和血小板衍生生长因子受体。作用于血管和淋巴管，发挥抗血管生成作用，抑制肿瘤的生长和扩散，阻断血管内皮生长因子受体信号传导路径的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

合成方法：以香草酸甲酯为原料，经苄基溴保护合成4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，经硝化得4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，硝基还原得4-苄氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，独特的环合方法得4-羟基-7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉，氯代 最终得到中间体4-氯-7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉(a)。

对比试验：回收溶剂再利用；混酸硝化；铁粉还原；氯化剂SOCl₂。

关键字：西地尼布；卵巢癌；靶向治疗；VEGFR -TK抑制剂

Study On Synthesis Of Anticancer Drug Intermediates Cediranib

Abstract

窗体底端

Cediranib main effect in the treatment of ovarian cancer. It is a kind of efficient targeting vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Inhibition of vascular endothelial cell growth factor receptor (VEGFR-1~3) and platelet derived growth factor receptor (PDGFR). Role in the vascular and lymphatic duct, play anti angiogenic effect, inhibition of tumor growth and spread, blocking VEGF signaling pathway TKI.

Synthetic method: Take methyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoate as raw material,Benzyl bromide synthesis methyl-4-(benzyloxy)-3-methoxybenzoate,Nitro synthesis methyl 4-(benzyloxy) -5-methoxy-2 -nitrobenzoate , Nitro reduction methyl 2-amino-4-(benzyloxy)-5-methoxybenzoate,The unique method of cyclization 4-ol-7-(benzyloxy)-6-methoxyquinazolin,The final intermediate of chlorine was 4-chloro-7-(benzyloxy)-6- methoxyquinazoline (a).

Contrast test : Recycling solvent reuse;Mixed acid nitration;Reduction of iron powder;Chlorination agent SOCl_2。

_.

Keywords:Cediranib;Ovarian Cancer;Targeted therapy;VEGFR-TK inhibitor

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1 背景介绍 1

1.2 卵巢癌简介 1

1.3 血管内皮生长因子VEGF简介 2

1.4 分子靶向治疗 2

1.5 VEGFR - TK抑制剂简介 2

1.6 西地尼布简介 3

第二章 合成路线及实验 4

2.1 合成路线 4

2.2 实验反应步骤 5

2.2.1 化合物1的合成 5

2.2.2 化合物2的合成 6

2.2.3 化合物3的合成 8

2.2.4 化合物4的合成 9

2.2.5 化合物5的合成 11

第三章 对比试验 13

3.1 回收溶剂对收率的影响 13

3.2 混酸硝化对收率的影响 14

3.3 还原剂铁粉对收率的影响 15

3.4 氯化剂氯化亚砜对收率的影响 16

致 谢 18

参考文献 19

第一章 引言

1.1 背景介绍

手术、放射、药物治疗是现代肿瘤综合治疗中的三大支柱疗法。相对于以局部治疗为主要特征的手术和放射治疗，抗肿瘤药物治疗为全身治疗，不仅可以用于治疗原发性实体瘤，而且还可以治疗非实体瘤、转移瘤以及作为手术和放疗后的辅助治疗。但是，药物治疗通常毒副反应大、对转移和复发性肿瘤疗效差、总体远期疗效差、特别是几乎不可避免地会产生耐药性。这些不足使得抗肿瘤药物治疗具有广阔的发展与改进空间和巨大的开发与应用潜力，并因此推动抗肿瘤药物的不断发展。^[1]

恶性卵巢肿瘤的发病率逐年上升，已严重威胁国内外妇女健康和生命，由于卵巢癌早期症状不显露而不被易发现，通常在症状出现之前已经转移至腹腔，大多数的患者在发现就诊时已处于晚期。^[2]

临床上首先用单药烷化剂药物医疗卵巢癌，后来证实非顺铂联合化疗有效，再后来成功研制了最有效的药物顺铂治疗卵巢癌，并迅速、广泛的应用于临床。上世纪八十年代顺铂联合化疗法正式将其取代，最终成为晚期癌术后的标准化疗法。然而，在肿瘤耐药性的存在下，随着新的细胞毒药物紫杉醇在1989年问世后，成功地解决了顺铂联合化疗耐药性的问题。^[3] 卵巢癌具有一定的耐药性和复发性，九十年代初紫杉醇研发成功并广泛用于治疗。

血管的生成在卵巢癌细胞生长、扩散和侵害过程中发挥了极其重要的作用。新生的血管不仅为肿瘤组织提供了充分的营养，也成为促进肿瘤细胞进入血液循环系统，形成转移扩散的便利条件。肿瘤细胞分泌大量的促进血管内皮细胞生长和迁移的多种生长因子，成为促进、诱发肿瘤血管新生的主要原因。卵巢癌的转移是一个多因素、多步骤的过程。卵巢癌的生物医疗和分子靶向治疗以成为大家关注的热点，并在临床上取得了较好的疗效，应用前景非常广阔。

抗肿瘤药物发展历史：①肿瘤治疗具有对药物多样性的需求；②从细胞毒类药物向分子靶向药物发展；③药物选择性提高的同时、毒性作用谱发生改变；④药物治疗范围从血液造血系统肿瘤为主不断向多种类型的实体肿瘤扩展；⑤抗肿瘤抗体药物取得突出疗效并快速发展。

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