GPR40中间体的合成与优化

论文总字数：15346字

摘 要

（ßS）苯丙酸，β-环丙基-3-羟基-甲酯是重要的医药中间体，是治疗糖尿病新型药物GPR40的重要中间体之一。本中间体作为原料合成的化合物AM-1638即为人体所需的完全型GPR40激动剂，可以用来治疗糖尿病及其并发症。为了简单快速的得到目标化合物，本课题采用了一条新的合成路线。路线是以间羟基苯甲醛和(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇为起始原料，通过羟醛缩合，迈克尔加成，脱羧水解，手性拆分，酯化等6步反应。并且通过色谱层析，结晶纯化等手段对目标化合物进行提纯。总收率为6.11%。通过HNMR、LC-MS 目标化合物进行结构表征。

关键词：GPR40；间羟基苯甲醛；(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇；AM-1638

Synthesis And Optimization of GPR40 Intermediates

Abstract

(ßS) Benzenepropanoic acid, β- cyclopropyl-3-hydroxy - methyl ester is an important pharmaceutical intermediates, is one of the important new drugs GPR40 intermediate treatment of diabetes. The intermediate compound AM-1638 as synthesized in the human body is fully type GPR40 agonist, it can be used to treat diabetes and its complications. In order to quickly and easily obtain the target compound, this subject adopts a new synthetic route. Room route is hydroxybenzaldehyde and (1R, 2S) -1- amino-2-indanol as a starting material, by aldol condensation, Michael addition, decarboxylation hydrolysis, chiral separation and esterification six steps . And by chromatography, crystallization and purified by means of purification of target compounds. The total yield of 6.11%. Structure was characterized by HNMR, LC-MS of the title compound.

Keywords: GPR40; Hydroxybenzaldehyde; (1R, 2S) -1- amino-2-indanol; AM-1638

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1糖尿病的介绍： 1

1.1.1糖尿病特征 1

1.1.2糖尿病的成因 1

1.1.3糖尿病的分类 1

1.1.4 糖尿病的历史 2

1.2 糖尿病的治疗与防治 3

1.2.1 糖尿病的治疗准则 3

1.2.2药物治疗 4

1.3胰岛素 4

1.3.1胰岛素介绍 4

1.3.2胰岛素的功能作用 4

1.4 GPR40概述及分类 5

1.4.1 GPR40概述 5

1.4.2 GPR40的分类 6

1.5合成的中间体 6

第二章 实验部分 8

2.1实验方案（路线） 8

2.2实验基本说明： 8

2.3.1 实验内容 9

2.3.2实验操作 9

2.3.2.1 第一步 9

2.3.2.2第二步 10

2.3.2.3第三步 11

2.3.2.4第四步 12

2.3.2.5第五步 13

2.3.2.6第六步 13

2.4本章总结 14

第三章 总结与展望 14

3.1总结： 15

3.2展望： 15

致 谢 15

参考文献(References) 16

附 录 17

第一章 引言

1.1糖尿病的介绍：

1.1.1糖尿病特征

糖尿病是一种代谢类疾病，其典型的特征是血糖长时间高于标准值（空腹时时血糖大于或等于7.0mol/L或者餐后两小时内血糖大于或等于11.1mol/L）高血糖会造成三多一少的症状：食多、饮多、尿多、同时会伴有体重下降等特征。如果不接受治疗，糖尿病极有可能引发一系列并发症。诸如：糖尿病酮酸血症、高渗透压高血糖非酮酸性昏迷；^[1]严重的话，会产生心血管疾病、中风、慢性肾脏病、糖尿病足、以及视网膜病变等并发症。

1.1.2糖尿病的成因

1.1.2.1遗传因素

Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病都存在显性的遗传异质性特点。糖尿病有着家族内遗传的倾向，半数左右的糖尿病患者有家族史病症。Ⅰ型糖尿病中有多个DNA位点与糖尿病症状相关，其中与HLA抗原基因中DQ位点多态性关系密切相关。在科学家研究Ⅱ型糖尿病的时候就已经发现了多种明确的基因突变与上述相关，例如胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、线粒体基因、胰岛素基因等。

1.1.2.2环境因素

过量的饮食，缺乏适当的体育锻炼所引发的肥胖是Ⅱ型糖尿病产生的最为重要的环境因素，肥胖容易使具有Ⅱ型糖尿病遗传易感性的患者发病。Ⅱ型糖尿病患者在免疫系统发生异常时，在受到一些病毒例如风疹病毒，科萨奇病毒，腮腺病毒等患者被感染后免疫系统出现异常反应，患者体内胰岛素β细胞容易被破坏。

1.1.3糖尿病的分类

1.1.3.1Ⅰ型糖尿病

Ⅰ型糖尿病的特征是朗格汉斯在胰腺胰岛产生胰岛素的β细胞的损失，导致胰岛素缺乏。这种型号能够进一步划分为免疫介导的特殊性特征。大多数Ⅰ型糖尿病是免疫介导的性质，其中的T细胞介导的自身免疫攻击导致β细胞，从而胰岛素的损失。其在北美地区的糖尿病患者比例约10％于和欧洲病例。受影响最大的人是原本健康的一个健康的体重和发病时出现。其灵敏度和胰岛素响应常规来说都是正常的，特别是在早期阶段。 Ⅰ型糖尿病能够影响儿童和成年人，但在传统上称其为“青少年糖尿病”，因为这种病例多数糖尿病患者是儿童。

“脆性”糖尿病，也被称为不稳定糖尿病或不稳定糖尿病，是传统上用于描述在血糖水平的急剧和经常波动，常常发生在胰岛素依赖型糖尿病没有明显的原因的一个术语。这一术语，但是，不具有生物学基础，不应使用。然而，Ⅰ型糖尿病可以伴随不规则和不可预测的高血糖症，经常与酮症，有时严重的低血糖。其它并发症包括低血糖，感染，胃轻瘫（这导致食物中的碳水化合物不稳定的吸收），以及内分泌病（例如，艾迪生病）受损反调节应答。这些现象被认为出现比在1％到不更频繁2％的Ⅰ型糖尿病的人

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