T-705的合成和工艺优化

论文总字数：19125字

摘 要

3-氨基-6-溴-2-吡嗪羧酸在含硫酸和亚硝酸钠体系中回流产生甲氧基衍生物。其产物置于甲醇溶液中，通过滴加氯化亚砜，升温回流1h,得到脂化产物。脂化产物用NCS在DMF溶液中低温反应，得到氯化亚砜处理，得到含有对位氯离子的黄色液体。之后，用氟化钾对产物进行亲核取代反应，使对位氯离子变为对位氟离子合。然后，在室温条件下，对中间体用俺水处理，抽滤、经水洗后得到淡黄色固体。最终，再对产物进行重氮化反应，最终产品为淡黄色固体。3-氨基吡嗪-2-羧酸先经过重氮化，酯化，卤化，然后在氯化亚砜条件下羟基变氯，氯原子被取代为氟原子，再用氨水处理过滤，最后重氮化水解得到最终产品，最终产率为22.4%。

关键字：3-氨基-6-溴-2-吡啨羧酸；氨基化合物；甲酰胺

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The synthesis of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide

Abstract

Treatment of methyl 6-bromo-3-amino-2-pyrazinecarboxylate (I) with sodium nitrite (NaNO2) in H2SO4 followed by refluxing in MeOH yields methoxy derivative (II), whose Br group is converted into an amino functionality by treatment with benzophenone-imine, tris(dibenzylidene-acetone)dipalladium, (S)-(-)-2,2"-bis(diphenylphosphino)-1,1"-binaphthyl and sodium tert-butoxide in toluene; a final treatment with HCl in THF affords amino compound (III). Treatment of methyl carboxylate of (III) with NH3(g) in MeOH gives carboxamide (IV), which is then treated with pyridine hydrofluoride and NaNO2 to furnish fluoro derivative (V). Finally, the target product is obtained by conversion of the methoxy group of (V) into a hydroxy group by reaction with NaI and trimethylsilyl chloride (TMSCl) in acetonitrile.The final yield is 22.4%.

Keywords:6-bromo-3-amino-2-pyrazinecarboxylate ;amino compound ;carboxamide

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1 选题背景 1

1.1.1 埃博拉疫情近况 1

1.1.2 埃博拉药研究进展 1

1.2选题意义 1

第二章 T-705化合物的研究分析 2

2.1 T-705简介 2

2.1.1 T-705的研究进展 2

2.2 T-705的合成方法及原理 3

2.2.1 重氮化反应 3

2.2.2 酯化反应 4

2.2.3 卤化反应 6

第三章 实验装置及分析方法 7

3.1 仪器图表 7

3.2 气相色谱相关知识介绍 7

3.3 核磁共振仪简介 8

3.4 液质联用技术介绍 9

第四章 实验步骤 11

4.1合成路线 11

4.2具体试验步骤 11

4.3注意事项 13

4.4实验总结 14

第五章 总结与展望 15

致谢 16

参考文献 17

附录 19

第一章 引言

1.1选题背景

1.1.1埃博拉疫情近况

2014年2月西非埃博拉疫情大规模爆发，伴随着高传染性及高致死率，引起了高度的国际关注。自此10个月时间内，世界人民对于埃博拉疫情的重视程度不断加深，世界卫生组织也于2014年12月02日正式发布了针对埃博拉出血热疫情的报告。据报告称，美国、几内亚、塞拉利昂、利比里亚、马里的埃博拉出血热疫情不断加重，尼日利亚、塞内加尔与西班牙疫情已经逐渐减轻趋近于结束。但是这八国的总计出现埃博拉感染确诊、疑似和可能感染病例17290例，这其中6128人死亡。 感染人数已经趋近于两万，死亡人数呈逐渐上升上升趋势，疫情形势十分严峻。数个援助机构及国际组织，囊括西非国家经济共同体、美国疾病控制与预防中心、欧洲联盟委员会和西非国家经济共同体等在内的多家单位一直在投入人力物力试图减轻疫情，除此之外，善普施、红十字与红新月会、无国界医生等人道机构也在行动之中。2014年西非埃博拉病毒疫情爆发的感染者众且其死亡率高值得我们警醒，而且疫情仍在不断恶化状态中。

但是仍有些好消息传来。2014年12月02日，世界卫生组织在日内瓦宣布对西班牙防制埃博拉疫情的工作表示赞赏，并且声称西班牙的埃博拉出血热疫情已经结束。西班牙成功控制并消除埃博拉疫情值得学习和借鉴。

1.1.2抗埃博拉药研究进展

截至2014年12月17日，世界卫生组织（WHO）发布的数据显现出埃博拉出血热疫情肆虐世界各地且这其中以非洲各国最终，总人数已达已达19031人，其中死亡人数达到7373人，相比于12月02日宣布数据，可看出感染人数15日内增加1741人，日均感染116人，死亡人数增加1245人，日均死亡83人。2014年8月28日，由美国化学会主办的《化学与工程新闻》（Camp;EN）周刊网文显示出日本内阁官房长官菅义伟已经研发出一种新药且这种新药对于治疗埃博拉感染者已显现出疗效。这种新药英文名称是Favipiravir，文献上一般称其为T-705，并且宣称日本有能力为2万多名埃博拉感染者提供该药用于治疗。但是关于该药的争议还存在许多，首先T-705并没有获得世界卫生组织的批准，其次临床试验并没有大规模进行。所以，该药仍需世界人民不断加深对其了解并且深入研究，直至真正能够完美的治疗好埃博拉感染者，造福于世界人民。　　

1.2选题意义

目前，世界上尚无有效的药物能够治愈埃博拉感染者，而T-705的出现，人类抗御埃博拉的前景露出了曙光。埃博拉疫情总是伴随着高致死率，据报道称一达道百分之九十以上，对于埃博拉感染者而言，基本上感染之后只能坐以待毙，所以疫区人民期盼着新药的出现，从而让埃博拉病毒不在致命。由此可见，T-705的出现是治疗埃博拉疫情的一个里程碑式的发现，而且T-705也能够起到让患者绝处逢生的作用。选择研究T-705是为了了优化其合成路线，增加产量，降低其成本，为疫区人民送去性价比高的药品。

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