论文总字数：17483字

摘 要

随着心血管疾病和肺动脉硬化的患者的逐年增加，治疗此类疾病的药物必须尽快被研发出来。2013年10月，由FDA批准的可以治疗肺动脉高压药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压和肺动脉高压，即利奥西呱。本课题主要就利奥西呱的一个中间体的合成工艺与工艺的优化进行一定规模探究。

本论文以3-氰基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b ]吡啶为原料；第一步是氰基成脒，氰化物在甲醇钠的作用下与氯化铵反应得到含有一个盐酸盐的脒，收率在80%以上；成脒后，与一个苯偶氮基丙二腈对接成环，本步收率在80%以上；下一步用钯碳氢气还原重氮盐或者钯碳甲酸铵还原重氮盐，收率能达到90%；最后在吡啶做溶剂下，在活泼氨基上一个氯甲酸甲酯，收率在75%以上。

所合成中间体和终产物的结构经¹H-NMR、高效液相色谱和质谱确证。

关键词：肺动脉高压；利奥西呱；中间体；高效液相色谱

A process for the treatment of pulmonary hypertension intermediate compound

Abstract

As the year increased cardiovascular and pulmonary patients with atherosclerosis, the drug treatment of such diseases must be developed as soon as possible. October 2013, the FDA approved the treatment of pulmonary hypertension drugs, mainly for chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary hypertension, which Riociguat. Synthesis and optimization of the process of this project mainly on an intermediate Riociguat certain scale inquiry.

The problem with 3-cyano-1- (2-fluorobenzyl) -1H- pyrazolo [3,4-b] pyridine as the raw material; this is a cyano group into amidine step, in the role of sodium cyanide and ammonium chloride in methanol to give a hydrochloride salt containing microphone, yield more than 80%; after a microphone, and a diazo two Cyanide butt into the ring, this step yields above 80%; then followed, with Pd/C or hydrogen reduction of the diazonium salt of palladium on carbon ammonium reduction of the diazonium salt was equally good yield can reach 90%; and finally in different propanol as solvent, the active amino on a methylchloroformate yield you more than 75%.

The synthetic intermediates and final products by ¹H-NMR, HPLC and mass spectrometry analysis proves that the common intermediate product is consistent with the expected structure.

Keywords: Pulmonary arteriosclerosis; Riociguat; intermediate; HPLC

目录

摘要 I

Abstract II

目录 III

第一章 引言 1

1.1利奥西胍重要中间体的理化性质 1

1.2利奥西胍的药理学研究 2

1.3本文研究的内容及意义 2

1.3.1本文研究的意义 2

1.3.2利奥西胍中间体的合成路线 2

第二章 重要中间体的实验探究 4

2.1中间体1的实验探究 4

2.1.1实验试剂与仪器 4

2.1.2反应时间对反应的影响 5

2.1.3反应温度对反应的影响 5

2.1.4亚硝酸钠量的不同对反应的影响 5

2.2中间体2的实验探究 6

2.2.1实验试剂与仪器 6

2.2.2溶剂量对反应的影响 7

2.2.3反应温度对反应的影响 7

2.2.4甲醇钠的量对反应的影响 8

2.3中间体3的实验探究 8

2.3.1实验试剂与仪器 8

2.3.2氢氧化钾的用量对反应的影响 9

2.3.3原料与苯偶氮基丙二腈的配比对反应的影响 10

2.3.4温度对反应的影响 10

2.4中间体4的实验探究 11

2.4.1实验试剂与仪器 11

2.4.2Pd/C的量对反应的影响 12

2.4.3压力对反应的影响 12

2.4.4温度对反应的影响 12

2.4.5溶剂的量对反应的影响 12

2.5终产物的实验探究 13

2.5.1实验试剂与仪器 13

2.5.2溶剂的量对反应的影响 14

2.5.3氯甲酸甲酯的量对反应的影响 14

2.5.4温度对反应的影响 15

第三章 利奥西胍重要中间体的合成 16

3.1 中间体1的合成 16

3.2 中间体2的合成 16

3.3 中间体3的合成 17

3.4 中间体4的合成 17

3.5 中间体5的合成 18

第四章 结论与展望 19

4.1 实验总结 19

4.2展望 19

致谢 20

参考文献 21

附录 22

第一章 引言

肺动脉高压是指，当肺动脉变成一种病理生理状态时，它的压力表征值达到超过了医学上规定的上限值，这种疾病会使病人的心房颤栗。可以是以一种单一的病症存在，也可以是由于其他病灶的影响产生的，还可以是几种疾病共同作用产生的。一般在动物寿命较长的时候更容易导致发病。其血流动力学诊断标准为：在海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg，此时肺动脉高压即达到上限，需要及时接受治疗。肺动脉高压是一种较为经常能见到的疾病，而且这种疾病导致残疾和死亡的频率都很高，特别是患先天性心脏病、结缔组织病、门脉高压、肺部疾病、慢性肺栓塞、HIV感染等基础疾病者，这些患者都是患上这种疾病的潜在人员。另外那些正在服用瘦身药或者抑制中枢神经性食欲的药的人，都需要被我们高度警戒起来^[1]。如今，已有大量的药物可以用来治疗肺动脉高压，本课题所探究的利奥西胍就是其中之一。

利奥西胍（Riociguat）是一种治疗肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)药物，在2013年10月8日被FDA允许进入市场。主要治疗用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)和肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)。利奥西呱是可以活化可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanlyase cyclase, sGC)。可溶性鸟苷酸环化酶是主要的用来传递信号的酶，三磷酸鸟苷(GTP)可以用一氧化氮(NO)活化，使其转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)^[2]。当前公认的唯一一个一氧化氮受体是可溶性鸟苷酸环化酶。导致心血管，肺，内皮，肾，和肝脏疾病的发病原因是由于未知因素损害了NO-sGC-cGMP的信号传递的通路。本文主要探究利奥西胍的一个中间体——4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯，此中间体的合成所需的原料是3-碘-1-(2-氟苄基)-吡唑并[3，4-b]吡啶。此原料由3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶与邻氟溴苄反应制得，虽然此步反应也很重要，但不在本文中做过多研究，原料以纯化精制后的标准来做本课题的起始原料。

1.1利奥西胍重要中间体的理化性质

中文名称：利奥西胍重要中间体

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