3-羟基-γ-丁内酯的制备

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摘 要

以L–苹果酸为原料，通过酸酐化、酯化、还原、脱水环化制备3-羟基-γ-丁内酯。考虑到了催化剂、溶剂用量、反应温度、加料的方式和反应时间对产物收率的影响，对实验条件进行了优化，反应的总收率达79%。该路线具备副反应少、收率高，容易操作等优点。

关键词：L–苹果酸；3-羟基-γ-丁内酯；硼氢化钠 ；合成

Abstract: L-malic acid as raw material, through acid anhydride, esterification,reduction, dehydration and cyclization of the preparation of 3-hydroxy - γ - butyrolactone. Considering the influences of catalyst, solvent,reaction temperature, feeding method and reaction time on the product yield, the experimental conditions were optimized, the total yield of the reaction is up to 79%. The route has many merits ：less side reaction, high yield, easy operation etc.

Key words:L-malic acid; 3-H ydroxy-γ-butyrolactone; sodium borohydride;synthesis

目 录

1 前言 5

2 实验部分 7

2.1实验仪器及试剂 7

2.2实验合成方法 7

2.2.1 O–乙酰基–（L）–苹果酸酐的合成 8

2.2.2 O–乙酰基–（L）–苹果酸单甲酯的合成 8

2.2.3 3-羟基-γ-丁内酯的合成 8

2.2.4 3-羟基-γ-丁内酯的提纯 8

3 影响3-羟基-γ-丁内酯合成的因素 8

3.1还原反应溶剂的选择 8

3.2 投料顺序的影响 9

3.3 甲醇用量的影响 9

3.4 还原剂用量的影响 10

3.5 反应时间的影响 10

3.6柱色谱分离洗脱剂的选择 11

3.7 反应温度的影响 11

4 产品结构表征 12

4.1旋光度的测定 12

4.2核磁共振光谱分析 12

4.3红外谱图表征 13

4.4高效液相纯度分析 13

结论 14

参考文献 15

致谢 17

1 前言

内酯（英文：Lactone）亦即环酯，是由某种化合物中的羟基和羧基发生分子内环化反应缩合物。五元（又称γ-内酯）和六元（又称δ-内酯）环内酯是内酯中最稳定的，且两者环内的角张力也是最小。内酯也可以制备其他元数，如β-、ε-内酯，但都比不上以上两个稳定。大环内酯则为内酯的一类内酯，且分子内环元数较大，大多数是药物的成分。而环状构造的酯，通常所见的内酯为x=2，3或4，分别叫作β-、γ-或δ-内酯。β-内酯的制取通常由乙烯酮与醛、酮反应而成，而γ-或δ-内酯则可由γ-或δ-卤代酸制取而成。从天然物中分离得到的一些大环内酯，已经具备了生物活性。如果该分子发生水解反应，那么就看其产物是一分子化合物，还是两分子化合物。如果为一分子化合物那就是内酯，如果为两分子化合物则有可能是简单酯类化合物，或者是交酯。

γ-丁内酯，英文写作为γ-Butyrolactone，它可以简称为γ-BL或GBL，同时它又叫做4-羟基丁酸内酯。γ-丁内酯表现为一种液体，这种液体是无色的、有与丙酮相似的气味，它的沸点和溶解能力都是比较高的；此外，它可以混溶于水，可溶于多种物质，如甲醇、乙醇、丙酮、乙醚和苯。其具有较好的反应性能，有较高的电导率，稳定性也比较好，使用相对安全。γ-丁内酯可以溶解各类有机和无机化合物，而且γ-丁内酯常被用作有机溶剂、萃取剂和吸收剂。良好的反应性能使其产生一系列开环和不开环的化学反应，所以，很多时候被用作为环丙沙星、脑复康、氨酪酸、维生素B₁、聚乙烯基吡咯烷酮等的原料。

到目前为止，世界上总产γ-丁内酯的量约为250000 t/a，总生产能力已经超过300000t/a，平均约6%的年增长率，其中这两个世界上最大的制造商，即德国的BASF公司和美国的GAF公司，他们的年生产能力分别为40000t 和 30000t。国外的γ-丁内酯的用途主要是用作溶剂和生产吡咯烷酮系列产品。美国的γ-丁内酯消耗量比例大盖是如下，约56%的用于生产聚乙烯基吡咯烷酮的γ-丁内酯的，约40%的用于生产N-甲基吡咯烷酮，约4%的用作溶剂。西欧约为45%的γ-丁内酯用于生产N-甲基吡咯烷酮，约为20%的γ-丁内酯用于生产其他吡咯烷酮，约为23%的γ-丁内酯用于生产除草剂，约为12%的γ-丁内酯用于制药、胶黏剂等其他领域。在日本，γ-丁内酯的主要用途是用作电解质溶液，其消耗量约占总消费量45%–50%的，此外，生产N-甲基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮的消耗量约为38%，其他方面主要用作溶剂等。

而在我国，只有小部分用于生产农药、医药中间体、电解质溶液和溶剂，剩余的大多用于生产甲基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、γ-吡咯烷酮。目前，国内每年大约需要4万t的γ-丁内酯。它是一种附加值较高的精细化工产品，所以当生产γ-丁内酯工艺技术得到改良后，这将会带来更好的经济效益^［1］。

总而言之，脂环族内酯所具备的化学性质，γ-丁内酯也都具备，尤其是开环反应和环上氧原子被其他杂原子取代反应，需要经过多种反应才能够制备多种重要的下游产品。现在，由于各行业的快速发展，对γ-丁内酯的需求量也是逐渐增加，这其中特别看好两大方面——香料、人造血浆等方面的需求前景，他们将成为γ-丁内酯应用新的增长点。

许多天然产物的合成离不开3-羟基-γ-丁内酯，它也是至关重要的医药中间体^［2-4］。糖源降解合成法^［5-6］、L–苹果酸还原合成法^［7］、（R）–3–氯–1、2–丙二醇合成法^［8］和（S）–苹果酸二甲酯催化加氢还原法^［9］是其主要的合成方法。其中，糖源降解合成法的原料相对容易获得，选用水相合成。但是，糖源氧化过程容易出现过度氧化的问题，且生成的二羰基化合物的副产物难以分离。别的途径也存在反应剧烈，过程不易控制，催化剂价格昂贵及后处理复杂等问题，不适于工业化。

本文中，3-羟基-γ-丁内酯的制备路线大致如下：以用 L–苹果酸为原料^［10］，经过酸酐化、酯化、NaBH₄还原、脱水环化制得。再经过改良合成的工艺条件和分离纯化过程，得到比较高的收率，并使用旋光仪、红外光谱和核磁共振谱来表征目标产物。反应过程如下图1所示：

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