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摘 要

DN604是一种具有功能性二羧基配体的卡铂类药物，深入研究了它诱导细胞凋亡的能力以及其抗肿瘤的作用机制,并与顺铂、卡铂、奥利沙铂等铂类衍生物做了些微的比较，得出DN604的优势所在。在体外和体内试验表明，DN604可以有效抑制SGC-7901胃癌细胞的细胞存活能力，并表现出比卡铂和顺铂具有更强的抗肿瘤活性。与顺铂相反，DN604与顺铂的肿瘤生长抑制作用相同，在体内产生的毒性作用可忽略不计。该机制的研究表明，DN604抑制了CK2-磷酸化的cdc25C活化，从而减少了p-cdc25C亚细胞的局部化，导致cdc2/环蛋白B和G2/M细胞周期阻滞和细胞凋亡在SGC-7901癌细胞中失去活性。我们的研究首次揭示，在铂（II）复合物中含有适当的功能性成分的二羧基配体，可以通过抑制关键检查点蛋白质有效地诱导细胞周期阻滞和凋亡。

关键词：DN604 CK2 抗肿瘤的作用机制 p-cdc25C亚细胞 铂（II）复合物

ABSTRACT

DN604 is a carboplatin class drug with functional dicarboxyl ligand, which has been studied to investigate its ability to induce apoptosis and its anti-tumor mechanism,the advantages of DN604 were compared with that of cisplatin, carboplatin, and oligosaclatin derivatives..in vitro and in vivo experiments showed that DN604 could effectively inhibit the cell viability of SGC-7901 gastric cancer cells, and showed stronger anti-tumor activity than carboplatin and cisplatin.In contrast to cisplatin, DN604 is the same as cisplatin in tumor growth inhibition, and the toxic effect in vivo is negligible.the mechanism of the research shows that DN604 inhibit CK2 phosphorylation of cdc25C activation, thus reducing the p - cdc25C subcellular localization, cause the cdc2 protein B/ring and G2 / M cell cycle arrest and apoptosis in cancer cells SGC - 7901.our study revealed that for the first time in the platinum (II) complexes containing the appropriate functional ingredients of carboxyl ligand, key checkpoint protein can inhibit effectively induce cell cycle arrest and apoptosis.

KEY WORDS: DN604 CK2 anti-tumor mechanism p - cdc25C subcellular

platinum (II) complexes

目 录

摘 要 II

ABSTRACT II

第一章 绪论 1

1.1抗癌药物顺铂的发现 1

1.1.1顺铂的发现 1

1.1.2顺铂的药理作用 1

1.1.3顺铂的临床应用 1

1.1.4顺铂的不良反应 2

1.1.5顺铂被发现后的意义和影响 2

1.2铂类药物的研究概况 3

1.2.1铂类抗肿瘤药物的发展 3

1.2.2已上市的铂类抗肿瘤药物 3

1.2.3铂类抗肿瘤药物的作用机制 4

1.2.4铂类抗肿瘤药物的最新进展 5

1.3课题研究的内容 7

1.4课题关键问题及难点 8

第二章 实验材料和方法 9

2.1实验仪器和材料 9

2.2细胞培养和试剂 9

2.3体外细胞活性分析 9

2.4细胞形态学评估 9

2.5小鼠的抗肿瘤作用 10

2.6免疫组织化学 10

2.7 10

2.8细胞铂的吸收 10

2.9免疫荧光共焦显微镜 11

2.10克隆形成实验 11

2.11线粒体跨膜电位评估 11

2.12测量细胞内谷胱甘肽 12

2.13彗星实验和细胞周期分析 12

2.14 12

2.15统计分析 12

第三章 实验结果 12

3.1癌症细胞中抑制浓度的中值 12

3.2在胃癌细胞癌细胞SGC-7901和结肠癌细胞HCT-116中肿瘤形成后，DN604诱导敏感性的影响 12

3.3在DN604治疗的SGC-7901癌症细胞中对Pt细胞的吸收 19

3.4 19

3.5 DN604导致线粒体膜电位下降 ΔΨm 22

3.6 DN604在SGC-7901癌症细胞中的细胞周期 23

3.7在SGC-7901型胃癌细胞中，DN604对p-cdc25C的影响 23

3.8在裸鼠肿瘤形成后的P-cdc25C蛋白水平 24

3.9 CK2在SGC-7901癌症细胞中对DN604介导的p-cdc25C抑制的影响 24

第四章 讨论 26

第五章 展望 26

致谢 27

参考文献 28

第一章 绪论

1.1抗癌药物顺铂的发现

1.1.1顺铂的发现

Barnett Rosenberg 1969 年发现了顺铂有抑制细胞增殖作用，这引发了人们对金属配合物抗肿瘤作用的深入研究，并衍生了一系列的铂类药物，在肿瘤领域发挥着巨大的作用。作为一种高效广谱抗肿瘤药物，顺铂被认为是进行癌症治疗的基础药物，也是首个铂类化疗药物。该种药物主要作用于DNA缝间及链内，有着非常强的抗肿瘤作用，属周期非特异性药。虽然顺铂与多种抗肿瘤药物之间不存在交叉耐药性的问题，同时具有较好的协同作用，但单独进行使用也会产生诸如肾脏毒性、肠胃道反应及骨髓抑制等不良反应，严重时会造成治疗的中断。

动物实验结果显示，顺铂对许多种类的动物移植性肿瘤有非常显著的抑制作用。最先报道这一发现的正是Barnett Rosenberg，他的报道^[1]中显示：顺铂（8mg/kg）经过一次腹腔注射使小鼠L₁₂₁₀白血病得以很大的康复，甚至“痊愈”。使得60%的小鼠S₁₈₀肉瘤完全缓解并在体内留有永久的免疫力。

之后人们对于顺铂的研究更加证实了铂类衍生物的抗癌作用。

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