论文总字数：24916字

摘 要

Liesegang环是自然界常见的周期性图案，揭示其生成机理对新材料的开发有着极其重要的参考价值。本课题主要探讨Liesegang环在药物缓释、控释系统方面的潜在利用价值。利用HPO₄^2-离子与Ca² 离子在明胶体系中的沉淀反应来制备Liesegang环，并探讨各种操作参数，如明胶浓度、内外电解质溶液浓度、胶囊浓度等相关条件对成环的个数、环间距以及成环的时间等LRs图案的特征因素的影响及其变化规律。在此基础上，尝试将药物微胶囊导入LRs明胶体系中，利用CaHPO₄晶体沉淀带对纳米药物微胶囊扩散以及明胶酶降解的阻隔作用，得到一种仿生自组装的药物脉冲缓释系统。

本文第一章从Liesegang图案的发现历史、形成机理等入手，简单介绍了Liesegang图案的一些基本背景情况，以及它在体内药物脉冲释放方面可能发挥的一些作用，对它在药物学上可能的应用做出了一定的阐述。第二章介绍了在明胶溶液中利用磷酸氢钙沉淀体系制备Liesegang图案的实验方法，证实了内外电解质浓度，明胶浓度因素和Liesegang环的一些特征间满足几个特定规律。第三章主要做了LRs环在药物缓释上应用的相关载药和分析实验。并通过紫外分析等确证了利用LRs图案构建药物缓释系统是可以实现的。

关键词：Liesegang图案；脉冲缓释；明胶；磷酸氢钙沉淀；酶解法

PREPARATION AND APPLICATION OF

BIOMIMETIC SELF-ASSEMBLY LIESEGANG PATTERN

Abstract

The main work of this paper is the preparation of Liesegang ring in gelatin system by using precipitation reaction of HPO₄^2- ion and Ca² ion in gelatin system. Using the method of control variables to study the relationship and regularity between LRs pattern properties (such as the number of rings, the distance between rings and the time of formation) and the factors (such as concentration of gelatin, the concentration of the electrolyte solution, the concentration of the capsule and so on). On the basis of previous experiment which mentioned above, this paper tries to construct a device for the bionic pulsatile drug-delivery in gelatin. And the slow release ability of the obtained drug release system was tested by enzyme method.

The first chapter of this paper mainly contains the discovery and history of Liesegang pattern, its formation mechanism and so on. Some basic background of Liesegang pattern is simply introduced. Also, certain elaborations are made on the application of LRs pharmaceutically and on its usage in building bionic pulsatile drug-release system. The second chapter introduces the experimental method of preparation of Liesegang pattern by forming dicalcium phosphate precipitation in gelatin solution. Meanwhile, the influence of various factors on the properties of LRs ring is studied, and the experimental results are analyzed and discussed. In the third chapter, we mainly do the experiment about related drug-delivery using LRs patterns and analyze the experimental results. Some instrumental analysis tests were made to measure the drug-delivery ability.

Key words: Liesegang patterns; bionic pulsatile drug-delivery; gelatin; calcium phosphate precipitation system; enzymatic hydrolysis

目 录

第一章 绪 论 4

1.1 引言 4

1.2 Liesegang图案的发现 4

1.3 Liesegang图案与仿生自组装 5

1.4 Liesegang图案形状的影响因素 6

1.5 Liesegang图案形成机理 6

1.5.1 Ostwald过饱和理论 7

1.5.2 Bradford吸附理论 7

1.5.3 继成核理论 7

1.6 Liesegang现象的应用 8

1.6.1 Liesegang现象与生物矿化 8

1.6.2 Liesegang现象与药物控释系统 8

1.7本论文的主要研究工作 9

第二章 Liesegang图案的制备及其成环因素的探究 10

2.1实验设备及药品试剂 10

2.2实验步骤 12

2.2.1 试管中含内电解质明胶的制备 12

2.2.2 明胶中LRs图案的制备 13

2.2.3 LRs图案的测量表征 13

2.2.4 各项影响因素的探究 14

2.3实验结果与讨论 14

2.3.1 LRs环中的间距特征 14

2.3.2 外电解质的浓度对LRs图案结构的影响分析 16

2.3.3 内电解质的浓度对LRs图案结构的影响分析 19

2.3.4 明胶浓度对LRs图案结构的影响分析 20

第三章 LRs图案在药物脉冲缓释方面应用的实验研究 21

3.1 实验步骤 21

3.1.1 明胶中含药物LRs环的制备 21

3.1.2 含药明胶的酶解实验 21

3.1.3 酶解产物的紫外吸收 22

3.1.4 模拟脉冲药物释放 22

3.2 脉冲缓释模拟实验的结果与讨论 22

3.2.1 空白明胶紫外吸收测试的结果 22

3.2.2 含药明胶紫外吸收测试结果 23

3.2.3 胶囊溶液浓度对LRs图案的影响 24

第四章 结论 24

4.1 本文总结 25

4.2 不足与展望 25

致谢 26

参考文献（References） 27

第一章 绪 论

1.1 引言

Liesegang现象，是一种很有魅力的、独特的沉淀现象，常见于发生沉淀反应的化学系统中。这种沉淀现象发生在体系的离子浓度超过一个阈值时，这时，反应会产生由各种难溶无机盐沉淀，例如氢氧化物盐、铬酸盐、重铬酸盐以及磷酸盐等组成周期性的环、带、球形状的规则结构。自1896年德国人Liesegang发现此现象以来，由于它独特的、迷人的周期性图案，Liesegang现象已经引发了化学家、生物学家、地质学家等科研工作者长达一个多世纪的关注，其中一个特别的原因，是因为这种Liesegang图案在自然界中各个领域几乎是无处不在的。图案形成过程的多样性，为发展出一个可靠的理论来揭开生物界Liesegang现象的奥秘提供了基础。此外，近几年微细加工领域的科研发展使得制作特定尺寸、形状、对称性的Liesegang图案微产品成为了可能，这可能使它在某些领域有了新的应用。

近年来，随着世界人民生活水平的普遍提高，人类自身健康问题日益得到人们的极大关注，生物医药领域的一些科学研究课题得到了广泛的研究，其中，高分子材料载药就是相对前沿的一个研究热点，研究表明，如果一个高分子材料要作为一个有效的药物载体，必须要求其具有一定的特性，包括较好的适宜人体的能力、理化稳定性以及良好的载药性能和无毒害性等种种特性。此外，科研工作者利用高分子材料的溶胀性能或者溶蚀性能的区别，可以达到脉冲药物释放的功效，即实现所谓的药物体内缓释。近年来，进行药物缓释、药物控制释放系统的研发，己成为医药科学领域研究的新热点和新潮流。目前，临床上某些疾病的治疗，如糖尿病患者的定期服用胰岛素治疗、高血压治疗以及肿瘤患者的治疗等，均需要长期、周期性地用药，从而严重影响患者生活质量，如能研发出一套“埋植体内-自主诊断-周期给药”的新型药剂释放体系，将会对改善病人的生活有很大意义。

1.2 Liesegang图案的发现

Liesegang图案的发现，其实是缘于一个偶然的机会，1896年，德籍化学家、摄影家Raphael E．Liesegang在事先并不知情的情况下进行了一个实验：他先在一块玻璃片上涂抹了含有K₂Cr₂O₇稀溶液的明胶层，之后又将AgNO₃晶体放置在之前的明胶层界面上，几小时过后，他惊奇的发现，在界面上竟然出现了围绕AgNO₃晶体的同心圆环，经过分析，这些圆环的化学组成是铬酸银沉淀。发现这一现象的他并不满足于此，而是又在一些别的化学沉淀体系，如琼脂中的KI沉淀体系中进行实验，在特点的实验条件下，也得到了和上述铬酸银体系中极其相似的同心环。如果在试管中来操作这种沉淀反应，则会形成自上而下的一系列沉淀环，构成一个沉淀环带。（参见图1.1）[1]这类新现象的发现，马上就引起了一些科研人员浓厚的兴趣。后来经过大量的相关研究发现，在一定适合的条件下，很多沉淀反应的体系中都可以形成这样类似的图案[2]，人们为了纪念Liesegang这一发现，就将类似现象以发现者Liesegang的名字命名，称为Liesegang现象，中文译为李泽冈现象或李赛冈现象。

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