含硒杂环化合物在生物学中的应用

论文总字数：19330字

摘 要

由于硒是生物体必需的元素，人体缺少硒会导致多种疾病发生，含硒杂环化合物作为药物时的性质与其在重要生物化学性质上有相关性。与相应的含硫杂环化合物相比，大多含硒杂环化合物都不稳定，因此合成含硒的稳定小分子杂环骨架研究有重大价值。近年来，由于有机硒化合物具有独特的反应活性和多种多样的生物活性，人们对其合成研究越来越重视。与此同时，硒化试剂的开发也是一个活跃的研究领域。在过去的30年中，科研人员对含硒疗法的兴趣不断增长，如今它在药物化学领域已经成为不可或缺的研究课题，故关于有机硒化合物药理的优秀书籍和评论也逐渐增多。虽然含硒杂环化合物研究切入点多，但本文从化学结构的角度来描述含硒杂环化合物在生物学上的重要应用。

关键字：杂环化合物，依布硒啉，硒䂳，β-内酰胺

Abstract: Selenium represents an essential element for organisms as various diseases can result from defidency. As a consequence, selenium-containing heterocycles are often less stable than the corresponding sulfur analogues.Therefore, the investigation of new methods for the synthesis of small selenium-containing building blocks is of considerable interest. In recent years, more and more attention has been paid to the synthesis of organic selenium compounds due to their unique reactivity and various biological actvities. At the same time, selenization reagent development is also an active research filed. Over the past 30 years, scientific interest in selenium-containing therapies has grown, and now it has become an indispensable research topic in the filed of pharmaceutical chemistry. As a result, excellent books and reviews on the pharmacology of organic selenium compounds have gradually increased. Although there are many research points of heterocyclic compunds containing selenium, this paper describes the important application of heterocyclic compunds containing selenium in biology from the perspective of chemical structure.

Keywords：selenium heterocycle, ebselen, selenazole, β-lactam

目 录

1 前言 4

2 依布硒啉及其衍生物 4

2.1 依布硒啉的合成 4

2.2 依布硒啉衍生物的催化循环 5

2.3 依布硒啉的生物活性 6

3 硒唑嘌呤及其相关化合物 7

3.1 硒唑嘌呤合成与抗肿瘤活性 7

3.2 硒偶氮脲的N -取代酰胺衍生物和硒苯呋喃 8

4 含硒五元杂环化合物 9

4.1 硒苯类五元杂环化合物 9

4.2 硒唑烷环衍生物的化学活性 11

4.3 几种硒唑环化合物的生物活性 12

4.4 硒二唑衍生物的抗菌抗肿瘤细胞作用 15

5 含硒六元杂环化合物 16

6 含硒β-内酰胺 17

结论 19

参考文献 20

致谢 23

1 前言

1817年，瑞典化学家贝采利乌斯首次发现了硒元素，并以希腊月亮女神塞勒涅的名字命名,之后他观察到这种元素是黄铁矿中的二氧化硫在氧化后沉积下来的。硒的原子序数为34，原子量为78.96，位于元素周期表第ⅥA族的硫和碲之间。硒元素以平均0.09 mg/kg的浓度分布在地壳中，其六种主要稳定同位素已被报道，在自然界中含量最多的是⁸⁰Se(49.6%)和⁷⁸Se(23.8%)^[1]。硒是一种动物必需的营养物质，在此之前，人们认为硒是一种危险的物质，可引起家畜中毒。施瓦兹和他的同事在20世纪50年代发现了一些硒蛋白，在实验动物中，他们发现硒蛋白可以与维生素E发生互换作用，这种性质可以用来预防血管或肌肉萎缩症状。然而，这种营养功能的代谢基础尚不清楚，直到发现谷胱甘肽过氧化物酶把硒作为其催化中心的必要成分。随后又发现了几种含硒的谷胱甘肽过氧化物酶和其他形式的硒酶以及特异性的硒前体蛋白，它们是碘代嘌呤、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)、血浆硒蛋白P、肌肉硒蛋白W。每个硒蛋白都含有硒半胱氨酸形式的硒代胱氨酸，硒半胱氨酸是由特定的尿嘧啶-鸟嘌呤-腺嘌呤密码子编码的核糖核酸结合丝氨酸在特定位点共同修饰而形成的。

硒对人体健康的有益作用与硒的浓度密切相关，硒被认为是有毒的浓度值非常低。据估计，食用硒含量在1 mg/kg以上的食物会引起中毒，而硒含量在0.1 mg/kg以下则会导致人体缺乏硒。人体硒的主要来源是饮食，目前，成人的每天推荐硒摄入量为55 μg。

1836年首次报道了有机硒化合物硒化二乙酯的合成，但由于某些含硒化合物的稳定性和较强的毒性，有机硒化合物的化学性质与有机硫化合物相比还没有得到很好的发展。近年来，由于有机硒化合物具有独特的反应活性和多种多样的生物活性，其合成研究越来越受到人们的关注。与此同时，硒化试剂的开发也是一个活跃的研究领域^[2]。在过去的30年中，人们对含硒疗法的兴趣不断增长。它们在药物化学领域已经成为不可或缺的，也有一些关于有机硒化合物药理的优秀书籍和评论。在此，本文从化学结构的角度来探讨含硒杂环化合物的生物学意义。

2 依布硒啉及其衍生物

2.1 依布硒啉的合成

依布硒啉是一种抗炎抗氧化含硒杂环化合物，最早于1924年制备，近十年来被广泛研究。由于早期观察到依布硒啉模拟谷胱甘肽过氧化物酶活性，特别是磷脂过氧化谷胱甘肽过氧化物酶的活性，因此许多研究者对该药物特别感兴趣。依布硒啉的制备方法多种多样。在最早的方法中，2–氨基苯甲酸转化为2-氯硒代苯甲酰氯，经苯胺处理后得到依布硒啉(图式1(a))。此外发展的更高效的合成方法是N-苯基-苯甲酰胺在LDA和正丁基锂的碱性环境下，其中硒原子直接与氮原子连接成键，随后含硒的中间体电离环化成依布硒啉(图式1(b))。

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