甲砜霉素类似物的合成

论文总字数：15582字

目 录

1前言 5

1.1甲砜霉素类抗生素的合成研究进展 5

1.1.1引言 5

1.1.2甲砜霉素和氟苯尼考的研究概述 5

1.1.3小结 9

1.2基于亨利反应的甲砜霉素类似物的合成 9

1.2.1 甲砜霉素类似物的合成方案设计 10

1.2.2甲砜霉素类似物的合成路线 11

1.2.3甲砜霉素类似物的合成原料简介 12

2实验部分 14

2.1实验原理 14

2.2主要仪器及试剂 14

2.3实验操作步骤及现象 14

2.3.1亨利反应 14

2.3.2硝基的还原 15

2.3.3脱水缩合 16

2.4实验结果及讨论 17

3全文总结和展望 23

参考文献 23

致谢 25

甲砜霉素类似物的合成

周雪

，China

Abstract：Thiamphenicol is beta amino alcohol derived broad-spectrum antibiotics, their structure is characterized by chiral center of methylsulfonyl phenyl propylamine molecules. Because of their effective antibacterial activity and special chemical structure, they have attracted the attention of a large number of chemical researchers. In this paper, new synthesis method of analogues of thiamphenicol was researched to explore a new way based on Henry reaction. The synthetic way used methyl sulfoneyl benzaldehyde as starting materials, which reacted with nitroethane to occurr Henry reaction to create beta - Nitro alcohols. Latter, beta amino alcohol compound was obtained by zinc power reduction of beta - Nitro alcohol. Finally, the resulting product condensed with dichloroacetic acid to get thiamphenicol analogues. We found that this new synthetic method is concise and easy to operate. Some compounds’ structure is confirmed by HNMR.

Key words：thiamphenical; Henry reaction; synthesis

1前言

1.1甲砜霉素类抗生素的合成研究进展

1.1.1引言

甲砜霉素及其类似物是一类β-氨基醇类广谱抗生素，其结构特征是分子中含有两个手性中心的邻氨基醇片段^[1]。甲砜霉素具有抗菌作用，它可以抑制需氧革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌、厌氧菌等细菌，还可以杀灭流感嗜血杆菌和肺炎链球菌等细菌。由于甲砜霉素在血液中很少和血红蛋白结合，且在肝脏内不与葡萄糖醛酸结合，所以甲砜霉素在人体内的抗菌活性很高。

甲砜霉素及其氟代物氟苯尼考都属于甲砜霉素类抗菌素，两种物质都是以氯霉素为先导化合物，经过部分结构的改变而开发出来的β-氨基醇类抗生素^[2]。图1为甲砜霉素、氟苯尼考的化学结构式。

图1 甲砜霉素和氟苯尼考的化学结构式

甲砜霉素是美国的Sterling-Winthrop公司研究所在1952年的时候首次研发出来的β-氨基醇类广谱抗生素^[3]。此类药物抗菌活性强，吸收快，分布广，药效持久且毒性较小，在临床上主要应用于伤寒、痢疾、呼吸道感染、肠道感染、脑膜炎及外科感染等治疗。它在畜牧养殖业的畜禽疾病的预防上也有显著效果，主要用于家禽的细菌性感染的治疗，例如治疗牛、家禽的呼吸道和胃肠道感染^[4]。此外，也有一些研究证明甲砜霉素可以增强机体的免疫能力。

1979年，美国的Schering-plough公司在甲砜霉素的基础上改造了部分结构，获得了另一种β-氨基醇类抗生素——氟苯尼考^[5]。氟苯尼考比甲砜霉素的安全性高，抗菌性强，耐药性和有效性也更好，且氟苯尼考抗菌谱更广，毒副作用较轻，目前已在畜牧养殖业和水产养殖业中作为添加剂广泛用于预防和治疗鱼类、猪、牛等动物的细菌性疾病^[6]。

1.1.2甲砜霉素和氟苯尼考的研究概述

1.1.2.1外消旋甲砜霉素的合成

1952年，美国的Sterling-Winthrop公司研究所Culter研究小组首次以对甲巯基苯乙酮为起始原料合成了外消旋甲砜霉素。2005年，巴西的Coelho研究小组以前人的研究为基础，新发展了一条以对甲砜基苯甲醛为起始原料合成外消旋甲砜霉素的新途径^[7]。反应路线如图2所示：

反应试剂：(a)DABCO,丙烯酸酯，MeCN;(b)(i)TBSOTf,Et₃N,CH₂Cl₂;(ii)LiOH,MeCN/H₂O;(c)(i)氯甲酸乙酯，丙酮，Et₃N；(ii)NaN₃,H₂O;(iii)MeOH;(d)(i)BH₃·SMe₂,THF;(ii)3mol/LNaOH,30％H₂O₂;(e)乙酸乙酯，6mol/L HCl;(f)CHCl₂COOMe,MeOH.

图2 外消旋甲砜霉素的合成

1.1.2.2甲砜霉素和氟苯尼考的合成

甲砜霉素和氟苯尼考的合成途径包括拆分合成、手性辅助剂合成和不对称催化合成。拆分合成途径包括化学拆分合成，酶拆分合成和拆分无效体的化学转化。

(1)拆分合成——化学拆分合成

甲砜霉素类化合物的化学拆分合成在1952年就有报道。到1990年，美国Schering-Ploughg公司的Schumacher研究小组报道了一条不对称合成氟苯尼考的简洁方法。随后，该公司Clark博士巧妙的优化了实验方案实现了氟苯尼考的不对称合成。与以前的方法比较，这个方法具有选择性高、反应条件温和、收率良好等特点，且更为经济使用、简洁方便。此合成方法已经成为目前工业上生产氟苯尼考的唯一途径^[8]。反应路线如下图3所示：

反应试剂：(a)Cl₂CHCN,H₂SO₄,i-ProH;(b)石川试剂，CH₂Cl₂;(c)AcOK,i-ProH,H₂O.

图3 氟苯尼考的合成

2008年，美国的Schering-Ploughg公司Towson博士报道了一条生成氟苯尼考的新路线：用噁唑烷将C-1羟基和C-2氨基保护后再进行氟代，最终生成产物^[9]。反应路线如下图4所示：

反应试剂：(a)KBH₄,MeOH;(b)甲苯，丙酮，K₂CO₃;(c)AcCl,K₂CO₃;(d)石川试剂，CH₂Cl₂;(e)(i)20％HCl;(ii)Cl₂CHCO₂Me,MeOH.

图4 Towson路线

1. 拆分合成——酶拆分合成

1990年，美国的Schering-Ploughg公司Clark研究小组发展了一种酶水解拆分合成氟苯尼考的方法。1998年，荷兰DSM公司Kaptein博士报道了一种通过O.anthropi酰胺酶拆分合成的方法。由于此合成途径研究和应用不多，本文不再详细介绍。

(3)拆分合成——拆分无效体的转化

早在1974年，拆分无效体的化学转化就已经有所报道。1992年，我国杭州医工所颜国和等报道了将拆分无效体转化为所需对映体的办法。此方法为循环利用拆分产生的无效体提供了参考。合成路线如图5所示：

反应试剂:(a)NaOH,H₂O,HCl;(b)CuSO₄,NH₄OH;(c)H₂SO₄,EtOH;(d)tartaric

acid,MeOH;(e)NaBH₄,MeOH;(f)CHCl₂COOMe。

图5 拆分无效体合成路线

(4)手性辅助剂合成

2006年，印度理工学院的Hajra小组报道了一条以对甲砜基苯甲醇为起始原料，以手性辅机诱导的不对称卤代醇反应为关键步骤的甲砜霉素的不对称合成路线。合成路线如图6所示：

反应试剂：(a)MMPP,MeOH;(b)AgNO₃,Br₂,MeOH,H₂O;(c)NaN₃,DMF;(d)(i)LiBH₄,THF,MeOH;(ii)Ph₃P,THF,H₂O;(e)Cl₂CHCOOMe;(f)BBr₃,CH₂Cl₂。

图6 手性辅助剂合成路线

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