苯并噻唑砜修饰的FF二肽的合成及其自组装行为的研究

论文总字数：16380字

目 录

张晨航 1

Chenhang Zhang 2

1.前言 3

1.1肽 3

1.2水凝胶 3

1.2.1水凝胶的分类 3

1.2.2分子结构特征 3

1.2.3性质 4

1.2.4水凝胶的应用 5

1.3多肽自组装 6

1.4噻唑 7

1.5砜 7

2.本实验研究的目的及研究内容 8

3.实验 8

3.1实验用品及仪器 9

3.2实验操作 10

4.实验过程及讨论 11

5.结论与展望 16

参考文献 16

致谢 19

苯并噻唑砜修饰的FF二肽的合成及其自组装行为的研究

张晨航

，China

Abstract: In recent years, peptide self-assembled gel materials have been widely prepared and applied in different fields, and are known and used by more and more people. The basic unit of this kind of materials can be peptides and peptide derivatives. The self-assembled three-dimensional network formed by non-covalent bonds such as hydrogen bonding, electrostatic interaction, and hydrophobic interaction can stabilize the system containing a large number of water molecules. In this dissertation, we have designed and tried to prepare a benzothiazolesulfonyl modified dipeptide phenylalanine-phenylalanine (SBTA-FF).

Key words: Peptide hydrogel self-assembly, phenylalanine-phenylalanine dipeptide derivatives

1.前言

1.1肽

氨基酸分子之间通过脱水缩合作用形成的酰胺键一般被称作肽键，是多肽乃至蛋白质中的最基本的化学键。多肽是由两个或两个以上氨基酸经肽键连接的链式化合物，如多肽侧链的官能团间进一步发生化学反应，可以得到结构更为复杂的多肽。仅由两个氨基酸通过肽键连接形成的化合物被称之为二肽，二肽是结构最小、最简单的肽类化合物。肽类物质在生物体中是不可或缺的，现在已经从生物体中发现了各种序列不同、功能不同的肽类物质，在生物体的日常活动中起着至关重要的作用。多肽也是蛋白质生成或降解的中间产物，可被用于研究各种蛋白质片段序列的性质并可被用在仿生模拟领域。

1.2水凝胶

水凝胶是一类填充大量水分子的三维的网状结构，通常不能溶于水，是同时拥有固体性质和液体性质的一种十分特殊的分散体系。一般而言，水凝胶因子通过一定的化学交联或物理交联之后可以形成立体网络结构，利用亲水基团与水分子间通过氢键相互作用、离子相互作用可以使水分子稳定填充在网络空腔中形成水凝胶。为避免化合物溶解在水相中，凝胶化合物一般应同时具有一定的疏水性，因此，水凝胶因子通常是两亲性分子。

1.2.1水凝胶的分类

水凝胶可以根据多种方法进行分类。根据水凝胶中共价键或非共价键的结合情况，可以将水凝胶分为物理凝胶和化学凝胶；水凝胶根据对外界刺激的响应行为可分为传统的水凝胶和环境敏感水凝胶^[1]；根据组成水凝胶的成胶因子分子的来源，可以分为天然分子水凝胶和合成分子水凝胶。根据成胶因子的分子结构特点还可以分为高聚物水凝胶和超分子水凝胶。超分子水凝胶是通过分子间弱的非共价键作用结合在一起的非聚体，它与高分子水凝胶的区别在于分子之间相互作用力的强弱。选择具有生物相容性的小分子及其衍生物可以获得一系列的超分子水凝胶，这种材料容易在生物体内发生降解。有些小分子还可以通过引入某些官能团进行功能化，这些官能团可以与生物药物分子发生物理或化学作用进一步改进所得超分子水凝胶的各项性能。事实上，由这些加入了特定官能团的小分子形成的水凝胶在药物分子的传输方面的应用是非常广泛的。

1.2.2分子结构特征

形成超分子水凝胶的小分子通常同时含有亲水基团和疏水基团。具有这种结构的物质，一方面可以通过疏水基团发生分子间各种弱相互作用而使小分子聚集，同时亲水基团则使小分子与水分子间通过氢键、偶极、静电等相互作用而形成稳定的溶胀状态，最终当小分子在水中溶解和聚集过程达到平衡时，就可能形成超分子水凝胶。如果想要更形象的了解小分子水凝胶的形成机制，可以将小分子水凝胶的结构想象成蛋白质类似的一级、二级、三级结构^[2]，如下图所示：

图1：蛋白质的各级结构示意图^[3]

1.2.3性质

1.超分子水凝胶的两个组成部分分别是网状结构和被包裹的水分子。由于溶剂被限制在网状网络中，运动受到一定的限制，但溶剂的流动又多少会影响网状结构，所以小分子水凝胶同时具备了固体和液体两方面的性质。比如，在高度溶胀的小分子水凝胶中，溶剂水分子却具有很大的扩散系数，证明了水凝胶有着类似液体的性质；而小分子水凝胶本身具有一定的形状，却可以通过外力来改变形状，又体现了其具有固体物质的性质^[4]。

2.小分子水凝胶中还有着一种体积相变现象，这是一种非线性的变化。简单的来说就是随着外界条件的变化，例如溶剂组分、pH值的变化，水凝胶中离子组成发生改变、光场强度增大等等，小分子水凝胶就会随之发生瞬间的、显著的变化。一般来说将小分子水凝胶这种变化称为相变，水凝胶突然转变为溶液时的温度称为凝胶转变温度。

3.因为小分子水凝胶是通过小分子间各种弱的非共价相互作用形成的网络结构包裹溶剂形成，所以三维网状结构和网状结构和溶剂间的相互作用关系在很大程度上就决定了水凝胶所具有的性质。网络结构之中包裹着溶剂，因而会受到交联制约和溶剂分子的溶剂化作用影响，所以当网状结构在溶剂中时，会向三维方向伸展，使得水凝胶具备运动特性，具有一定的溶胀性。水凝胶可以通过脱水变成干凝胶，干凝胶也可以通过吸收溶剂从而变成水凝胶，两种状态之间可以实现相互转换。

4.由于网络结构和溶剂间存在非平衡状态，水凝胶与外界有着物质接触，所以水凝胶能够与外界进行物质上、能量上、信息上的交换，可以用于传感器和一些特定的反应场所，这个特性使得小分子水凝胶在很多地方都能有所作为。与此同时又因为具有液体的性质，可以随着外界条件的改变而发生自身形态的转换，所以可以完成吸附、传递、运输物质等任务。

1.2.4水凝胶的应用

水凝胶应为较高的含水量和较好的力学性能而受到了广泛的关注。不同的多肽超分子水凝胶也因其良好的生物相容性和特殊理化特性而可被用于组织修复、药物传输等领域。

1. 借鉴自然界中的矿化现象，水凝胶可以用于合成金属半导体材料。肽基材料（如纳米管）纳米管可以提供近乎于纳米级的环境，同时还具有独特的分子识别能力，是一种极具应用价值的新型材料。Olli等人^[5]利用许多有机大分子，通过分子识别，进行自组装，最终可以得到不同的功能材料，例如纳米多孔材料，可传导质子的纳米物质等。
2. 阳离子二肽（H-Phe-Phe-OH, FF），当组装液是pH为7.4的生理盐水条件时，可以自组装成为管状结构，并可通过稀释使得二肽分子间发生重新排列从而形成纳米囊^[6]。二肽自组装纳米管（PNT）由于表面带有正电荷，因而可以与带负电的材料进行良好的结合，这一特性大大地拓展了PNT的应用领域。二肽PNT可应用与传感体系，将PNT与石墨电极相连接，通过伏安法和测试应用材料的电流，证明了PNT可以有效的提高电极的灵敏度，具有很好的电化学性能。此纳米管还具有其他很多的优点例如传递电子不需要媒介，检测时的响应时间非常短，电流密度高稳定性良好等^[7]。

图2：二肽FF自组装形成PNT过程示意图^【7】

1. 二肽纳米线阵列利用Fmoc-FF自组装水凝胶作为模板，可合成得到应用于锂电池负极的过渡金属纳米纤维材料。根据文献^[8]，复合有卟啉的Fmoc-FF材料，具有促进发色团能量共振转移的作用，可以有效增强催化水氧化的激发能。
2. 肽基材料有着出色的生物相容性和水溶性，因而被广泛的应用于药物传递和缓释方面。中西英二曾报道过一系列的功能性水凝胶，以V射线辐射交联形成的天冬氨酸水凝胶，吸水率高达3400倍。在药物传递中肽类水凝胶是很理想的材料，尤其在定向的药物传递方面，有着非常明显的优势，可以达到很好的效果。Azzaroni等人通过以Fmoc-FF为载体，对模型药物固载，从而合成一种含有模型药的凝胶结构，再加上调控实验中的参数，就可以有效地人为控制药物的释放速率^[9]。
3. 组织修复材料，伤口愈合材料。多肽自组装材料先形成纳米纤维之后可进一步形成水凝胶结构，通过两步形成的此类水凝胶有很高的含水量，生物相容性和机械特性极为优异，可以作为细胞培养及组织修复的良好基质，能支持细胞的正常生长和发育。水凝胶直接与人体皮肤接触时，还能防止人体被微生物感染，隔绝与外界环境的接触，加快伤口的愈合。通过辐射法制备的水凝胶，例如HDR和AQUA-GEL水凝胶效果尤为显著，有着很好的应用前景^[10]。
4. 理想的水凝胶基质可用于细胞培养，细胞的固定化^[11]。二肽形成的水凝胶材料也被证明能够支持成骨细胞的生长，并在骨组织支架的开发中引导生物矿化。因为材料的性质是光学透明的，机械稳定的，剪切可恢复的和与培养的细胞生物相容的，这一类水凝胶材料也是用于组织工程的非共价水凝胶的开发中的重要基准^[12]。

1.3多肽自组装

一定序列的二肽或多肽在特殊条件下可以自组装形成水凝胶，这是目前最为常见的超分子水凝胶分子之一。其中，苯丙氨酸二肽（FF）是可以通过自组装形成纳米结构材料的最简单肽基元。FF可以得到多种多样的自组装材料，且由于自组装纳米材料中存在量子限域效应，得到的材料一般都具有光学性能。FF由于来源于生物多肽，作为生物材料，有很高的结晶度，稳定的热力学性质以及高强硬度，是一类具有多方面优点的自组装材料。

自组装的过程对于小分子物质来说，是一个不断自我完善、自我修复的过程。在这个过程之中，分子的结构会从简单到复杂，从无序到有序。分子的自组装是利用分子与分子或分子中某一片段与另一片段之间的分子识别，再通过非共价键作用从而形成具有特定排序的分子聚集体的一个过程。其中非共价键的作用十分关键，常见的非共价键相互作用包括氢键作用、范德华力、静电作用、疏水作用、π-π堆积作用、阳离子-π吸附作用等。这些非共价键相互作用单独出现时，作用力一般都比较弱，但是当二种或以上非共价键力共同作用时，所形成的力几乎相当于共价键的相互作用力。在大多数情况下，驱动自组装形成的力往往不只一种，通常是以一种力为主，其他几种力协同一起作用的方式存在。也正是因为自组装的这一特点，人们才能对自组装进行良好的调控，得到理想的自组装结构。要想发生自组装行为，需要具备两个条件：自组装的驱动力和导向作用。其驱动力是指分子间非共价键相互作用力的协同作用，为自组装提供了所需的能量。导向作用则是指分子之间要在空间上存在互补性，要能够实现重排和堆积^[13-15]。

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