Upadacitinib中间体的开发

论文总字数：15105字

目 录

前言 3

第1章 乌帕替尼的概述 5

1.1乌帕替尼的发明、研究目的和意义 5

1.1.1乌帕替尼的发明 5

1.1.2乌帕替尼的研究目的和意义 5

1.2乌帕替尼的性质和用途 5

1.3乌帕替尼的研究背景和研究现状 5

1.3.1乌帕替尼的研究背景 5

1.3.2乌帕替尼的研究现状 5

第2章 实验部分 7

2.1合成目标 7

2.2设计路线 7

2.3反应部分 8

2.3.1第一步反应 8

2.3.2第二步反应 10

2.3.3第三步反应 13

2.3.4第四步反应 14

2.3.5第五步反应 15

2.3.6第六步反应 17

第3章 结果与讨论 19

3.1反应综合收率 19

3.2各步反应工艺优化讨论与创新点 19

第4章 小结与展望 21

参考文献 22

致谢 24

乌帕替尼中间体的开发

唐彪

，China

Abstract:This paper mainly introduces the properties, effects for crohn's disease and key intermediate preparation methods of Upadacitinib, and briefly describes the research status and trend of Upadacitinib. By referring to a large number of literature, patents and related reports, the paper conducts an inverse synthesis analysis of the molecules of Upadacitinib and obtains the key intermediates of Upadacitinib. This thesis mainly optimizes the synthesis route of the intermediates of Upadacitinib. The effects of the type and dosage of alkali, solvent, system, temperature on the reaction yield or purity, and the effect of different solvents on the reaction were investigated. In the end, the synthesis process of Upadacitinib’s key intermediate with high yield and high purity was obtained.

Keywords: Upadacitinib, synthetic technology, Crohn's disease（CD）

前言

克罗恩病（CD）是一种炎症性肠病，属于非特异性肠道炎性疾病，其病因还未确定。但目前认为是携带易感基因的个体在环境因素的刺激下发生异常的免疫反应。临床表现主要是腹痛、腹泻和肠道梗阻，并伴随有发热和营养吸收障碍等肠外表现。病程多迁延，反复发作，不能根治，而且还有很多并发症，病发后需要手术治疗，术后复发率很高，复发率与病症的严重程度、病程长度、病症范围和病人的年龄有关，死亡率随之增高，具有遗传性。病情的反复发作也给患者带来了沉重的经济负担^[1]。

根据有关调查机构发布数据分析表明，世界炎症性肠病（IBD）药品市场需求巨大。如图1（全球IBD药物市场趋势）所示，2016年全球炎症性肠病药物市场达到85亿美元，预计在2020年市场将达到95亿美元，2025年将达到110亿美元。作为世界上人口最多的国家之一，我国的炎症性肠病市场非常巨大。据统计，如图2（中国IBD药物市场趋势）所示，2016年我国炎症性肠病药物在中国的销售额为50亿元，随着炎症性肠病患者的增加，预计2025年中国的炎症性肠病药物市场将达到166亿元。目前国内炎症性肠病药物市场占有量排名前五的药物分别是美沙拉嗪、英夫利西单抗、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤蝶呤和硫唑嘌呤，如图3（中国IBD药物市场占比情况）^[2]。

图1 全球IBD药物市场趋势（亿美元）

图2 中国IBD药物市场趋势（亿人民币）

图3 中国IBD药品市场占比情况

据报道，西方发达国家克罗恩病的发病率比较高，年发病率可高达29.3/10万人口。目前西方发达国家目前的克罗恩病发病率趋于稳定，并伴随有下降的趋势。但是一些发展中国家克罗恩病发病率正在逐年快速增长，特别是东欧和亚洲地区，在中国、韩国、日本等东亚国家，克罗恩病的发病率尤为严重，东南亚国家的发病率普遍较低。据有关数据表明，地域间克罗恩病发病率存在差异的原因是他们的工业化程度不同导致的。这表明克罗恩病的发病率很可能与地区的经济发展程度有关，而且是正相关。随着中国城市化的进程加快，基于庞大的人口基数，克罗恩病病患数将会迎来去巨大的增长，炎症性肠病药物市场也会是水涨船高之势。

2018年1月30日，美国生物技术巨头艾伯维（AbbVie）公布抗炎新药Upadacitinib(ABT-494)—乌帕替尼,该药是一种口服选择性JAK1抑制剂,在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥关键作用。包括克罗恩病。本论文涉及到该药物分子，主要研究的是该药物分子关键中间体的合成^[3]。

第1章 乌帕替尼概述

1.1乌帕替尼的发明、研究目的和意义

1.1.1乌帕替尼的发明

乌帕替尼是一种药物，它是由美国生物科技公司艾伯维开发的，其合成方法主要来源于一篇美国专利—新型三环化合物^[4]，专利发明和申请人是美国科学家尼尔·威瑟特和多米尼克·伯纳芙等人。该专利提供了一种新型化合物，包括这种化合物的合成方法、药理组合物和使用其来治疗或预防与异常或解除管制有关疾病的方法。

1.1.2乌帕替尼的研究目的和意义

为了让广大炎症患者病痛得到缓解，疾病得到有效控制，创造一种更有效、更便宜的新型抗炎药。也争取在乌帕替尼上市之后抢占更多的乌帕替尼中间体市场。

炎症性肠病在我国发病率逐年增长，每年新增患者大约3.5万人^[5]，而且为终身疾病，目前尚不能根治，只能通过药物控制。市场上对炎症性肠病的药物需求量非常大，预计2025年市场将达到166亿元^[6]。而且市面上的炎症性药物价格相当昂贵，绝大多数人都承担不起治疗费用。乌帕替尼中间体的研究开发可以更好地使生产成本降低，降低治疗费用，从而让大多数病患都能得到有效治疗。同时，乌帕替尼中间体的研究也是对人类生命科学研究的一大进步。

1.2乌帕替尼的性质和用途

图1.1 乌帕替尼的结构式

乌帕替尼是美国生物科技巨头艾伯维公司开发的抗炎新药，其主要用于治疗各种炎症，包括克罗恩病。其在病理中发挥的作用主要是作为选择性JAK1抑制剂，JAK1是一种激酶，在多种炎症发作病理中发挥关键性作用，而乌帕替尼可以抑制该酶的活性，达到抗炎的作用^[7]。

1.3乌帕替尼的研究背景，研究现状

1.3.1乌帕替尼的研究背景

随着世界经济的飞速发展，全球克罗恩病发病率正逐步上升，尤其以发展中国家和工业化程度高的地区较为严重。而发达国家的发病率却趋于平缓，部分发达国家甚至有下降的趋势。但相对于发展中国家和工业化进程加快的地区而言，发达国家克罗恩病发病率较高，年发病率可达29.3/10万人。

在我国每年大约新增3.5万人炎症性肠病患者，是炎症性肠病发病率最高的亚洲国家。2014年5月19日的世界炎症性肠病日，在此期间召开的“爱常在“世界炎症性肠病日活动中，中国医学会消化病专家胡品津指出，在过去的20年里，我国炎症性肠病的总病例数后十年相对于前十年增加了248.1%，其中克罗恩病增加了1574.7%,相对于前十年增加了整整15倍^[8]。

如前言图3所示，目前国内炎症性肠病药物市场占有量排名前五的药物分别是美沙拉嗪、英夫利西单抗、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤蝶呤和硫唑嘌呤。其种类和产量无法满足日益增长的市场需求，其治疗效果也无法满足患者的诉求，这就促成了艾伯维公司对乌帕替尼这种该药物的开发。

1.3.2乌帕替尼的研究现状

2013年3月21日，在美国科学杂志上报道了一篇专利，该专利讲述的是一种新型的药物分子，该药物分子是一种新型的三环化合物。该专利讲诉这种化合物的合成方法、药理组合物和使用其来治疗或预防与异常或解除管制有关疾病的方法。

2016年10月，美国生物科技巨头艾伯维公司开发出了一种新型药物分子—乌帕替尼（Upadacitinib）。其作用是能在炎症病理生理过程中抑制JAK1的活性。

2016年11月，艾伯维公司发布了其抗炎新药乌帕替尼在治疗克罗恩病临床Ⅰ期的表现，能对轻度克罗恩病患者表现出良好的疗效。

2017年5月，艾伯维公司在芝加哥举办消化疾病周上发布了抗炎新药乌帕替尼在治疗重度克罗恩病临床Ⅱ期的积极数据。

2018年4月，艾伯维公司发出重磅消息，艾伯维抗炎新药乌帕替尼Ⅲ期临床达到全部的主要终点和次要重点。美国食品药品监督管理局还授予乌帕替尼治疗中度至重度特应性皮炎的突破性药物资格^[9]。

第2章 实验部分

2.1合成目标

由乌帕替尼分子逆合成分析而来的部分中间体，如图2.1所示。

图2.1 目标中间体的由来

2.2设计路线

实验起步阶段按照文献上通过合成吡咯环来得到原料1^[3]，但这一步反应的反应效果不理想，HPLC（C D）检测只反应了百分之五十，而且还有很多难以除去的杂质，最后放弃这个想法，决定从市面上购买原料1。

购买到原料1后，通过文献支持，开始设计反应路线，第一、二步反应是在吡咯环上引入一个乙基，具体设想是先利用原料1在碱性环境下的强亲核性与三氟甲磺酸酐发生亲核取代反应^[4]，再通过人名反应SUZUKI偶联与乙基硼酸反应，实现在吡咯环双键上连上一个乙基的目的^[7]。第三步反应是制药中常见的脱BOC反应（也叫脱保护反应）^[15]，吡咯环上的BOC—基团是一种不耐酸的基团，可以采用盐酸法^[16]来脱保护，在化合物3溶于有机溶剂，再往溶液中通盐酸气，实现脱BOC的目的。接下来就是上CBZ来保护吡咯环上的氨基，CBZ也是制药中常见的氨基保护基团，通常采用氯甲酸苄酯来上CBZ,反映类型也是亲核取代反应^[17]。从化合物4到化合物5是有机化学中常见的酯水解^[18]，本实验中设想的是碱性环境中的酯水解，酯水解也可以看成是OH-与化合物5之间的亲核反应——消除反应，实现吡咯环上双键另一端连上的基团是一个羧基^[19]。最后一步涉及的是吡咯环上双键的不对称氢化，设想借鉴诺贝尔化学奖获得者，日本科学家野依良治的Nyori氢化^[22]，采用特定手性的配体与钌形成手性配合物做为催化剂，化合物5在高压釜中与氢气加成反应，得到特定手性的化合物6，如图2.2所示。

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