论文总字数：26516字

摘 要

恶性肿瘤是造成人类死亡的最主要的原因之一，恶性肿瘤严重威胁了人们的生命健康。中国恶性肿瘤的死亡率远高于全球的平均水平，恶性肿瘤的死亡率还在逐渐升高，恶性肿瘤对人类的危害越来越大，因此是科研人员十分关注的问题。目前临床上使用的抗肿瘤药物仍以二价铂类药物为主，但是此类药物毒副作用较大，并存在耐药性的问题。而四价铂药物通过配体的选择，能够有效地提升药物的抗癌活性，降低毒副作用并具有较高的克服耐药性潜力。由于这些优点，四价铂药物是目前研究的主要趋势。

IDO在多种肿瘤细胞中过度表达，在肿瘤细胞中，IDO催化的色氨酸分解代谢是免疫抑制反应的物质基础。这种机制可以促进恶性细胞的存活、生长、分化和转移。在现有的研究中能够证明抑制色氨酸的表达是治疗恶性肿瘤的有效方法。

本课题通过合成IDO抑制剂NLG919，将其与顺铂进行联合用药，进行了MTT实验，发现该复合物对肺癌细胞有良好的抗肿瘤作用，并对于顺铂耐药的癌细胞也能有很大的杀伤作用。

关键词：IDO, NLG919, 顺铂

Abstract

Malignant tumors are one of the most important causes of human death. Malignant tumors seriously threaten people's health. The mortality rate of malignant tumors in China is much higher than the global average, and the mortality rate of malignant tumors is gradually increasing. Malignant tumors are becoming more and more harmful to human beings, so it is a problem that researchers are very concerned about. At present, the anti-tumor drugs used in clinical practice are still mainly bivalent platinum drugs, but such drugs have large side effects and have the problem of drug resistance. The choice of ligands for tetravalent platinum drugs can effectively enhance the anticancer activity of drugs, reduce toxic side effects and have a high potential to overcome drug resistance. Due to these advantages, tetravalent platinum drugs are the main trend of current research.

IDO is overexpressed in a variety of tumor cells, and IDO-catalyzed tryptophan catabolism is the material basis for immunosuppressive responses in tumor cells. This mechanism can promote the survival, growth, differentiation and metastasis of malignant cells. It has been demonstrated in existing studies that inhibition of tryptophan expression is an effective method for the treatment of malignant tumors.

In this study, the synthesis of IDO inhibitor NLG919, combined with cisplatin, MTT experiments, found that the complex has a good anti-tumor effect on lung cancer cells, and can also be very resistant to cisplatin-resistant cancer cells Great killing effect.

KEY WORDS: IDO, NLG919, cisplatin

目录

第一章 绪论 1

1.1 研究背景与意义 1

1.2 国内外研究现状综述 3

1.1.1. 抗癌药物的研究进展 3

1.1.2. 四价铂在医学上的研究进展 3

1.1.3. IDO在医学上的研究与应用 7

1.3 主要研究内容 9

1.4 技术路线 9

1.4.1 建立含有IDO抑制剂NLG919化合物的合成路线 9

1.4.2 MTT法研究铂和IDO抑制剂的复合物抑制体外肿瘤细胞生长的作用 9

第二章 IDO抑制剂NLG919的合成路线 9

2.1 实验部分 10

2.1.1 实验仪器及化学试剂 10

2.2 NLG919的合成路线 11

2.3 化合物的光谱数据 14

2.4 实验结果 15

2.5 总结 15

第三章 IDO抑制剂抑制体外细胞增长的研究 15

3.1 引言 15

3.2 实验内容 15

3.2.1 实验用品 15

3.3 MTT法测定细胞毒性 16

3.4 实验结果 17

3.5 讨论与总结 17

第四章 总结 18

4.1 结论 18

4.2 特色与创新 19

4.3 展望 19

致 谢 20

参考文献 21

绪论

研究背景与意义

恶性肿瘤是造成人类死亡的最主要的原因之一，恶性肿瘤严重威胁了人们的生命健康。在2018年中，全世界范围内新增加的癌症患者病例达到了1810万，而因癌症死亡的病例更是达到了960万。而在这之中更以亚洲人口占据主要位置，其中新增患者近一半为亚洲人口，死亡的患者中亚洲患者的比例更是达到了70%。而中国恶性肿瘤的死亡率远高于全球的平均水平，在三次的中国居民死亡原因的调查中，恶性肿瘤的死亡率都在逐渐升高，恶性肿瘤对人类的危害越来越大，因此是科研人员十分关注的问题。在治疗肿瘤中，常常是采用手术切除，过后化疗的方法。其中对于早中期发现的癌症患者，由于癌细胞还未扩散往往采用手术切除的方式进行治疗，但是为了防止手术未切除干净，残留癌细胞，需要在术后辅以化疗；而对癌症晚期患者来说，化疗几乎是其唯一的治疗手段，化疗药物的效果和毒副作用直接决定了晚期患者的生存可能以及生存质量，可见化疗药物在对癌症治疗中占据了决定性的作用。目前临床上使用的化疗药物仍以二价铂类药物为主，该类药物的毒副作用较大，极大地影响了使用者的生存质量。尤其对于老年患者来说，由于身体机能降低，很多时候难以承受化疗所带来的副作用，导致缺乏治疗手段。而且目前的铂类药物还存在耐药性这一严重的问题，使得药物难以长期奏效，而短期内又难以全面杀死癌症细胞，使得疗效受到影响。化疗药物用于癌细胞的治疗主要是通过抑制癌细胞的增长，诱导其凋亡。但是在使用化疗药物抗癌过程中，一方面化疗药物具有一定的药物毒性，同时患者都会产生一定的耐药性，这两点往往是抗肿瘤药物最大的局限性。近年来，化疗药物的耐药性是人们广泛关注的研究方向。

顺铂等二价铂在治疗肺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中被广泛使用，具有较好的药效和广谱抗癌性。顺铂的作用机制是进入细胞，与DNA反应，形成DNA内两点或者是两条链进行交叉，从而抑制了DNA的复制与转录，抑制细胞的分裂。发挥了铂类药物的抗肿瘤活性作用。顺铂在初期使用时其反应性很强，但在之后的使用由于产生了耐药，使用效果就很不理想。金属铂类的抗肿瘤药物中，二价铂类药物在临床使用中消化道反应、肾毒性神经毒性等副作用严重，生物药效低，不能口服，以及其在使用中产生的耐药性，使其在临床上的应用受到了限制。因此发展毒性更低，活性更好，含铂类的抗癌药迫在眉睫。

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