论文总字数：32468字

摘 要

恶性肿瘤是当前严重威胁人类健康的主要疾病之一，是继心血管疾病之后的第二大死亡病因，已成为人类亟待攻克的难题。由于大多数患者在明显的治愈性手术后被诊断为晚期或复发，因此铂类药物顺铂经常作为胃癌晚期一线治疗中最有效的化学治疗药物。

金属铂类抗肿瘤药物是一类细胞周期非特异性药物，主要靶向细胞内亲核试剂，包括DNA，RNA和一些蛋白质。目前，它是各种实体瘤临床治疗最有效的化疗药物之一。铂类抗肿瘤药物的作用机理是破坏癌细胞DNA的复制，阻止细胞分裂。肿瘤在化学治疗中发生的药物耐药性，是导致Cisplatin临床使用率低的最重要因素，提高金属化疗药物疗效的重要手段是降低金属铂类药物的药物耐药性。

寻找新型铂类药物来增强铂类药物的抗癌作用并克服其耐药性成功治疗的具有重要意义。找到新的靶点，设计出高效，低毒，低耐药的新型金属铂药物目前成为热点研究项目，包括药物结构的转型与创新。新型四价铂配合物以二价铂离子为中心的经典结构出发，开发出特有的八面体结构，而且具有稳定性强，惰性好，毒性小等特点，有望替代二价铂类药物作为新型金属铂类衍生抗癌药物。

我们在DN604的铂(IV)配合物的轴向位置加入苯丁酸氮芥单元，设计并制备了一种Pt(IV)的配合物。针对两对顺铂敏感和耐药癌细胞系的两种体外研究表明化合物5通过抑制DNA损伤修复以逆转耐药性而具有优于顺铂和苯丁酸氮芥的抗肿瘤活性。机理研究表明，化合物5的有效抗肿瘤活性源自其主要抑制CK2介导的MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物促进DNA双链断裂（DSB）修复。在具有A549/CDDP异种移植物的裸鼠中，化合物5通过逆转耐药性表现出比顺铂和苯丁酸氮芥更高的抗癌功效，有显著的效果并且没有毒性作用。总之，化合物5是一种很有希望的候选药物，它可以通过减弱CK2诱导的MRN依赖性DSB修复来促进抗癌活性和逆转耐药性。

关键词：恶性肿瘤，金属化疗药物，cisplatin，化合物5，CK2

Abstract

Malignant tumors are one of the major diseases that currently pose a serious threat to human health. They are the second leading cause of death after cardiovascular disease and have become a difficult problem for humans to overcome.

Metal platinum antitumor drugs are a type of cell cycle non-specific drugs that mainly target intracellular nucleophiles, including DNA, RNA, and some proteins. The mechanism of action of platinum antitumor drugs is to destroy the DNA replication of cancer cells and prevent cell division. The drug resistance of tumors that occurs during chemotherapy is the most important factor leading to low clinical use of Cisplatin. We added phenylbutyrate to the axial position of the platinum (IV) complex of DN604, and designed and prepared a Pt(IV) complex. Two in vitro studies targeting two pairs of cisplatin sensitive and resistant cancer cell lines have shown that Compound 5 has antitumor activity superior to cisplatin and chlorambucil by inhibiting DNA damage repair to reverse drug resistance. In conclusion, Compound 5 is a promising candidate drug that can promote anticancer activity and reverse drug resistance by attenuating CK2-induced MRN-dependent DSB repair.

It is of great significance to look for new platinum drugs to enhance the anticancer effect of platinum drugs and overcome the side effects of successful treatment. The new tetravalent platinum complex starts from the classical structure centering on divalent platinum ions, and develops a unique octahedral structure with strong stability, good inertness, low toxicity, and is expected to replace the bivalent platinum drug into a novel metal platinum group. Anti-cancer drugs.

Keywords: Malignant neoplasms, Chemotherapy drugs, Platinum-based drugs, Compound 5，CK2

目 录

摘要 ………………………………………………………………………….. I

Abstract…………………………………………………………………...…… II

1. 绪论……………………………………………………….....……….. 1

1.1引言 …................................………………………………………….. 1

1.2研究现状……………………………………………………………… 2

1.2.1新型金属类衍生物药物的抗肿瘤作用及其机制研究...………. 2

1.2.2目前已合成的新型金属类衍生物药物及其活性……………… 5

1.3选题依据与研究内容……………………………………....………… 7

1.4基于金属铂类药物耐药作用机制综述……………………….……... 8

1. 实验部分……………………………………………………………... 11

2.1研究目标……………………………………………………………… 11

2.2研究内容……………………………………………………………… 11

2.2.1设计含有苯丁酸氮芥药物分子的四价铂复合物………………. 11

2.2.2四价铂类化合物5的体外肿瘤细胞毒性效应……….………… 11

2.2.3四价铂类化合物5在肿瘤细胞中的摄取能力……….………… 12

2.2.4四价铂类化合物5对体外肿瘤细胞生长抑制的作用..………... 12

2.2.5化合物5抑制MRN复合蛋白在DSB修复反应中的表达…… 12

2.2.6CK2在化合物5介导肿瘤细胞逆转顺铂耐药中的作用………. 12

2.2.7建立肿瘤异种移植小鼠模型……………………………………. 12

2.2.8新型金属四价铂类化合物5的体内药物代谢动力学研究……. 13

2.3具体实验方案………………………………………………………… 13

2.4实验结果……………………………………………………………… 16

1. 讨论与总结…………………………………………………………... 23

3.1本项目的特色与创新之处…………………………………………… 23

3.1.1设计思路的创新… ……………………………………………. 23

3.1.2研究思路的创新……………………………………………….. 23

3.2结论与展望…………………………………………………………… 23

致谢……………………………………………………………………………. 24

参考文献………………………………………………………………………. 25

1. 绪 论
   1. 引言

恶性肿瘤是当前严重威胁人类生命和健康的一类主要疾病，是继心血管疾病之后的第二大死亡病因，并已成为人类等待克服的难题。传统的癌症治疗方法包括化学治疗，放射性治疗和手术治疗。作为三大手段之一的化疗，主要针对中晚期恶性肿瘤，具有放射性治疗手段和手术治疗不可替代的作用。其中，金属铂类药物由于其显着的抗癌作用，广泛的抗肿瘤谱，以及与其他抗肿瘤药物的协同作用的特点，是临床治疗中效果最优的抗肿瘤药物，它们被广泛用于单独的各种类型的实体瘤或联合化学疗法^［1］。在早期阶段，美国科学家Rosenberg等人。在顺铂的实验性探索过程中偶然发现了顺铂的抗癌活性^［2］。此后，金属铂类药物受到各界的广泛关注。研发了顺铂，卡铂carboplatin，奥沙利铂oxaliplatin和其他经典的铂类抗肿瘤药物^[3-5]。

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