小分子5-HT抑制剂的合成与优化

论文总字数：18779字

摘 要

目前，合成的路径主要有两条，一条是US20070260064A1专利上的，用对羟基苯甲酸甲酯为起始原料，与溴代叔丁基反应，将酯水解成羧酸，在制成异腈酸酯，与对氟苄胺和N-甲基-4-哌啶酮反应得到目标化合物。在基本母核上市大范围的专利保护，在化合物ACP-103上，保护各个取代基的位置，但是在脲的两端N上都是保护对连了苯环，我们改变其中的一个苯环，变成杂环或者延长其中的碳链，生成新的化合物，再测试它们的活性。

关键词：帕金森；5-HT；反向激动剂；ACP-103

Synthesis and optimization of small molecule inhibitors of 5-HT

Abstract

Currently, synthetic methods are mainly two, one is on US20070260064A1 patents to methylparaben as a starting material, and the rear-bromo-tert-butyl the reaction, the hydrolysis of the ester to the carboxylic acid, in made isonitrile esters, and fluorine benzylamine and N- methyl-4-piperidone to give the title compound reaction product. and N- methyl .In the basic nucleus listed a wide range of patent protection, in the compound of ACP-103, for each position of the substituent is protected, but on both ends of urea N is for even the phenyl ring is protected, we can change wherein a phenyl ring or a heterocyclic ring into which the carbon chain extended, synthesis of new compounds, and then tested for their activity.

Keywords: Parkinson; 5-HT; Inverse agonist; ACP-103

目 录

摘 要

Abstract

目录 II

第一章 引 言

1.1药物治疗原则

1.1.1期望治疗效果

1.1.2用药原则

1.1.3用药目标 1

1.1.4用药注意事项 2

1.1.5预期治疗目标 2

1.2治疗帕金森药物市场情况分析 2

1.3药物治疗 2

1.3.1替代多巴胺疗法 2

1.3.2多巴胺受体激动剂 3

1.3.3金刚烷胺 3

1.3.4 B-型单胺氧化酶抑制剂 4

1.3.5儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂 4

1.3.6抗胆碱药物 5

1.3.7腺苷Ａ_２Ａ受体拮抗剂 5

1.3.8其他类 6

1.4 5-HT与PD的关系 6

1.5 Pimavanserin的发现 7

1.6 Pimavanserin的临床研究 10

1.7 Pimavanserin的合成及专利 13

第二章 实验和讨论 14

2.1合成路线的设计 14

2.2合成试验部分 15

2.3实验内容 17

2.3.1（4-氟 - 苄基） - （1-甲基 - 哌啶-4-基） - 胺（4） 18

2.3.2 2-（4-异丁氧基苯基）乙酸甲酯（7） 18

2.3.32-（4-异丁氧基苯基）乙酸（8） 18

2.3.4异丁氧基-4-（异氰酸甲酯基）苯（9） 18

2.3.5 ACP-103 18

2.4讨论 18

致 谢 19

参考文献 20

附图 21

第一章 引 言

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是主要发生在中年以上人群的黑质及黑质纹状体通路变性，以震颤、肌肉僵直、运动减少等为临床特征的疾病。目前，我国约有170多万患者，65岁以上人群的发病率约2％，而全世界这种病患者约七百万到一千万。随着人口的老龄化，该病的患病率和发病率有了明显增长趋势。

主要临床症状为震颤、僵直和运动迟缓；另外还会自主运动能力减弱，姿势和步态异常等。主要病理黑质致密部中的多巴胺(dopamine，DA)能神经元变性，进而导致纹状体中DA水平降低，进一步引起整个基底神经节环路功能的改变。当多巴胺神经元减少到70%以上时就会出现帕金森症状。因为大脑的神经递质多巴胺的生成和代谢障碍导致了以胆碱能系统和多巴胺能系统为主的各种神经递质之间的不平衡，继而导致运动功能障碍等一系列的临床表现。

帕金森病在临床上属于难治病症，患者生存质量严重下降。庆幸的是治疗此病的药物众多，我收集了近年发表的治疗药物的文献或相关研究，并总结和分析治疗帕金病药物的最新进展，其内容如下^【7】。

1.1.药物治疗原则

药物治疗的基本原则应该按照患者的年龄、主要的症状类型、严重程度以及经济承受能力等因素来制定相适应的的治疗方案，可以从单药小剂量开始，然后逐渐缓慢递增，以维持患者的生命与必要的工作能力为基础，尽可能以最小的剂量达到最好的疗效。

1.1.1 期望治疗效果

目前对症治疗药物都是抗药物，多数都有一定的不良反应，常见的不良反应有：消化道症状，包括恶心、呕吐等。采取“ 滴定” 的方法来临床应用抗药物，也就是小剂量起始，缓慢加量。致使功效上，“细水长流，不求全效” 。在不良反应或者可承受的剂量范围下达到所期望的效果，同时在这种剂量下维持治疗，用最小的药物剂量达到最大化的治疗效果。所谓期望的治疗效果其实就是指基于患者的具体情况而制定特定的治疗方案，从而达到期望的疗效 。

1.1.2 用药原则

忌盲目服用别种药物，忌突然停药。

1.1.3用药目标

帕金森的药物治疗原则是恢复乙酰胆碱能与纹状体多巴胺能两大递质系统之间的相对平衡，它的治疗方案必须要个性化，可以依据患者的年龄、病情的轻重、工作类型、承受药物副作用、其经济能力及对生活质量的要求等这些问题的进行综合考虑。

1.1.4用药注意事项

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