吖啶类三环化合物的合成研究

论文总字数：15266字

摘 要

随着人们生活水平的提高，健康也被大多数人所重视着。然而，肿瘤这个不定时炸弹却在时刻危害着人们的健康。近年来，吖啶类化合物以其抗肿瘤的科学作用成为研究人员的新宠。吖啶类化合物生物活性主要是由于其平面芳香环结构可以很好地嵌入到DNA双螺旋中，从而很好地抑制肿瘤病毒的复制从而达到抗癌的目的。此外，研究还表明，其作用靶点还包括拓扑异构酶I/II、端粒酶、微管蛋白、ABCG2/P-gP以及蛋白激酶等。

本文在于用4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯为原料在催化条件下合成吖啶三环母核，并研制出一些新的9-位修饰吖啶衍生物，得到活性较高，毒副作用更小的化合物，再后期做一些细胞毒性实验，以丰富现有的抗肿瘤药物的种类，具有重要的理论意义和研究价值。

关键词：吖啶类衍生物；抗肿瘤；生物活性；合成研究

Synthesis of acridine tricyclic compounds

Abstract

With the improvement of people's living standard, health is also valued by the majority of people. However, tumor, the ticking time bomb, always endangers people's health. In recent years, acridine compounds become the new darling of scientific researchers because of its anti-tumor effect. Acridine compounds’ biological activity is mainly due to planar aromatic ring structure which can be well embedded in the DNA double helix, thereby well inhibiting tumor virus’s replication so as to achieve the purpose of anticancer. In addition, studies showed that its targets also include topoisomerase I / II, telomerase, tubulin, ABCG2 / P-gP, protein kinase and so on.

This paper aims at synthesizing acridine tricyclic nucleus with 4-bromo-2-nitrobenzoate as material under catalytic conditions, and developing some new 9-modification by acridine derivatives,which will give higher activity and drugs smaller side,and then do some cytotoxic experiments,in order to enrich the existing types of anticancer drugs.It has important theoretical significance and research value.

Key words: Acridine derivatives; Antitumor; Biological activity; Synthesis study

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 研究背景 1

1.1 吖啶及其衍生物的概况 1

1.2 吖啶及其衍生物的医疗现状 1

1.3 吖啶类药物的发展趋势 2

第二章 实验部分 3

2.1 选题的意义和思路 3

2.2 试剂与仪器设备 3

2.2.1 主要试剂 3

2.2.2 主要仪器设备 4

2.3 吖啶三环的合成 4

2.3.1 讨 论 4

2.3.2 4-硝基-2-（苯胺基）苯甲酸甲酯的合成（ACR-1） 6

2.3.3 4-硝基-2-（苯胺基）苯甲酸的合成（ACR-2） 6

2.3.4 9-氯-3-硝基吖啶的合成（ACR-3） 6

2.4 吖啶类衍生物的合成 7

2.4.1 w-1的合成 7

2.4.2 w-8的合成 7

2.4.3 w-12的合成 8

2.4.4 w-13的合成 9

第三章 细胞毒性测试 10

3.1 细胞体外毒性实验 10

3.2 体外抗肿瘤活性研究 10

第四章 小结与展望 12

4.1 小 结 12

4.2 展 望 12

致 谢 13

参考文献 14

附 录 16

第一章 研究背景

癌症被认为是最具有挑战性治疗的疾病，尽管我们对这种疾病的认识不断进步，有几种癌症依然无法得到治愈，而且有些肿瘤细胞已经对目前所使用的药物产生了抗药性。因此，癌症治疗对全球所有卫生部门来说仍然是一个挑战。但是，如果政府和卫生专业人员合作，为癌症的预防，控制和早期发现提供新的，更好的发展战略，这个非传染性慢性疾病的死亡率就会降低。为了开发更有效和毒性较小的抗癌药，几个研究小组已经致力研究用于治疗癌症的吖啶类衍生物，因为它们具有广泛的生物活性和与多个生物靶相互作用的能力，在DNA或者RNA链中能插入连续核苷酸序列，从而导致细胞周期停滞和细胞凋亡。

1.1 吖啶及其衍生物的概况

吖啶（Acridine，图1.1）是一种含氮有机杂环化合物，π共轭平面结构，母核结构的多样性修饰和改造成为合成化学家、药物化学家的重要研究对象之一，并且使得它们在许多应用中是有用的。起初它们被用作颜料和染料，而后吖啶及其衍生物可用于治疗肿瘤，疟疾，病毒，艾滋病等多种疾病。吖啶类衍生物可以在有机电致发光装置中作用阻挡二极管内的电子。吖啶的荧光性质极为特殊，盐类的稀溶液具有绿色荧光，再经稀释，由于盐的水解，变为游离的吖啶，显紫色荧光，又可用于制备生物荧光探针及诊断试剂，应用十分广泛。吖啶最初是由Carl Grabe和Heinrich Caro于1871年从煤焦油中提取出来，到1888年在医学上作为治疗化合物。

图1.1 吖啶骨架

1.2 吖啶及其衍生物的医疗现状

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