奥硝唑中金属元素杂质含量测定分析方法研究

论文总字数：46141字

摘 要

奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类抗厌氧菌及抗原虫药，目前市售剂型有片剂、胶囊、注射剂和栓剂等。由于药品中所含杂质是没有治疗作用且会影响药物疗效，所以必须对药物中的杂质含量进行限度控制，保证其质量安全；即本论文是对奥硝唑中镉(Cd）、铅（Pb）、砷（As）、汞（Hg）、钴（Co）、钒（V）、镍（Ni）、锂（Li）、锑（Sb）、铜（Cu）、铝（Al）等金属元素杂质含量进行测定分析。

本论文利用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）建立了奥硝唑中金属元素杂质含量的测定方法，并对该方法进行了验证，主要对系统适用性、专属性、检测限与定量限、准确度、精密度及溶液稳定性等参数进行测定分析。实验结果表明各元素的回收率均在范围内；即各元素在浓度范围内呈线性关系，且线性关系良好均在范围内；供试品空白液及供试品溶液无干扰；各项实验表明该方法满足检测要求。

关键词：奥硝唑；元素含量测定；电感耦合等离子体质谱法

Study on determination and analysis method of metallic element impurity in Ornidazole

Abstract

Ornidazole is the third generation of Nitroimidazolium anti-anaerobe and Antiprotozoan after metronidazole and Tinidazole. At present, there are tablets, capsules, injections and suppositories in the market. Because the impurity in the medicine has no curative effect or Will Affect The medicine curative effect, so must carry on the limit control to the impurity content in the medicine, guarantees its quality safety; In this paper, the impurity contents of (Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Al)in Ornidazole were determined.

In this paper, a method for the determination of elements impurities in ornidazole by Inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) has been developed and validated, the applicability, specificity, detection limit and quantitative limit, accuracy, precision and solution stability of the system were measured and analyzed. The experimental results showed that the recoveries of each element were in the range of 70% ~ 150% , that is, the linear relationship of each element was in the range of r ≥0.995, and there was no interference between the blank solution and the sample solution Experiments show that the method meets the detection requirements.

Keywords: Ornidazole; determination of elements; ICP-MS

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 前 言 1

1.1选题背景 1

1.2奥硝唑研究进展 1

1.3电感耦合等离子体质谱法应用进展 1

1.3.1 ICP-MS原理 1

1.3.2 ICP-MS优势及特点 1

1.3.3 ICP-MS技术改进 2

1.3.4 ICP-MS应用 2

1.4论文研究内容及意义 2

1.4.1研究内容 2

1.4.2研究意义 3

第二章 奥硝唑中金属元素含量测定分析方法建立 4

2.1前言 4

2.2实验材料 4

2.2.1试药与试剂 4

2.2.2仪器信息 4

2.3检测条件 5

2.4内标的选择 5

2.5方法开发 6

2.5.1元素限度 6

2.5.2供试品前处理 6

2.5.3溶液配制 6

2.5.4结果分析讨论 10

第三章 奥硝唑中金属元素含量测定具体方法试验与结果 11

3.1前言 11

3.2验证过程 11

3.2.1系统适用性 11

3.2.2专属性 15

3.2.3检测限与定量限 17

3.2.4准确度 18

3.2.5精密度 24

3.2.6溶液稳定性 36

3.2.7供试品检测 38

3.3验证结果和总结 39

第四章 总结与展望 44

4.1总结 44

4.2展望 44

致 谢 45

参 考 文 献 46

附 录 48

第一章 前 言

1.1选题背景

药品中的元素杂质有多种来源，它们可能是在合成中所添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：合成过程、生产过程）。由于药物杂质不能为患者提供任何治疗作用，所以它们在药品中的含量需要被控制在可接受的限度范围内。由于ICP-MS灵敏度高、准确度、精密度良好，所以本论文采用ICP-MS建立了元素杂质含量测定方法，并对该方法进行验证，确保验证内容及验证结果能够满足中国药典、ICH Q3D和美国药典USP的各项接受标准。

奥硝唑作为硝基咪唑类抗厌氧菌及抗原虫药，在1977年第一次上市，即瑞士Roche公司是最先上市的，目前法国、澳大利亚、德国、意大利及我国等都已上市^[1-2]；且目前市售剂型有片剂、胶囊、注射剂和栓剂；与甲硝唑、替硝唑相比，奥硝唑具有作用强，起效快，半衰期长，疗程短，耐受性好等特点，临床应用广泛，且临床疗效较好，适用人群广^[3-4]。

1.2奥硝唑研究进展

奥硝唑作为新型硝基咪唑类厌氧菌药物，对厌氧菌有着较好的抑制作用，其治疗时间较短，且临床疗效较高，患者的不良反应也比较小；其药物作用主要是通过破坏厌氧菌的DNA来达到杀菌的效果；且奥硝唑易被吸收，这种药物在碱性条件下分解^[5-7]。目前奥硝唑其制剂在我国已作为第四代新药上市，临床主要用于抗厌氧菌及抗原虫（如滴虫等）感染^[8]；近年来，随着临床需求扩大，奥硝唑的临床新制剂也日渐增多，其医疗效果都取得了满意的成绩，发展前景较好；因此，为保证奥硝唑的质量可控及用药的安全性、稳定性和有效性，对其所含杂质元素含量必须严格控制在最大允许量内，即对其元素杂质含量进行有效测定是必不可少的，这不仅提高药物质量保证，还可以促进奥硝唑的发展。

1.3电感耦合等离子体质谱法应用进展

1.3.1 ICP-MS原理

电感耦合等离子体质谱法是以等离子体为离子源的一种质谱型元素分析方法，其主要由进样系统、离子源、接口、离子透镜、八级杆碰撞反应池、四级杆滤质器、检测器及真空系统等组成^[9]。待测样品由载气（氩气）引入雾化系统进行雾化后，以气溶胶形式进入等离子体中心区，在高温和惰性气氛中被去溶剂化、汽化解离和电离，转化成带正电荷的正离子，经离子采集系统进入质量分析器，质量分析器根据质荷比进行分离，根据元素质谱峰强度测定样品中相应元素的含量^[10]。

1.3.2 ICP-MS优势及特点

目前，国内外常用的元素检测方法主要有：比色法、石墨炉原子吸收分光光度法、火焰原子吸收分光光度法、氢化物原子荧光光度法和电感耦合等离子体质谱法等^[11]。其中ICP-MS具有灵敏度高、检出限低、线性范围广及可同时进行多元素测定等优点，且其应用允许通过测量特定的元素反应的绝对量化^[12]；而且几乎可以分析所有元素，被公认为最强有力的超痕量无机元素分析技术，而且原子吸收光谱法、石墨炉原子吸收光谱法和原子荧光光谱法等检测方法每次只能对单种元素进行测定，测定元素有限；虽然电感耦合等离子体质谱法和电感耦合等离子体发射光谱法都可以同时进行多元素测定，但前者比后者的检出限更低^[13-14]；所以ICP-MS更为符合奥硝唑中Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Al等金属元素杂质含量测定的需求。

1.3.3 ICP-MS技术改进

随着科技技术的不断发展，ICP-MS技术也在不断发展更新，JUDY TSZ-SHAN LUM等^[15]改进了四级杆ICP-MS对单细胞的分析方法，使其可以同时测量多种同位素。李保会^[16]等设计了低流速雾化器和可拆卸接口，由于可以拆卸，故在电泳分离时两端连接在一起，在分析完成后，可将毛细管拆下单独清洗，从而有效的避免清洗液进入ICP-MS污染检测器，还能避免记忆效应，让其检测效果更为理想^[13]。陆奕娜^[17]等发明了一种改进的ICP-MS进样雾化器，使其在使用时，可以一定程度上避免了氩气进气气压过大造成的材料回流；使用后，更便于对雾化器管体和雾化器喷嘴进行拆卸清理，并且在拆卸时，可以通过环形橡胶圈将雾化器管体内壁上附着的残留物刮出，便于清理后再次使用。周连会^[18]等发明了一种ICP-MS在线取样系统，该系统能有效避免金属离子污染，且结构简单，取样方法易操作，适合推广应用。

从这些改进可以看出，对ICP-MS的技术性能及结构方面进行创新发明，并不断改进其不足的方面，且都取得了一定成果，所以ICP-MS未来的发展前景会越来越好，其技术方面的不足也会越来越完善。

1.3.4 ICP-MS应用

ICP-MS技术具有较强的数据分析能力，包含了无机元素分析技术的工作范围；同时还可以进行定性、定量分析及同位素比测定，还可以与不同的分离技术（如液相色谱）及进样技术（如激光熔蚀）联用，对元素分布特性、形态等方面进行分析^[14]，因此得到了很多领域的青睐；目前ICP-MS己广泛应用于环境、食品、医药、半导体、生物、石油、冶金、核工业分析、化工及地质学等领域。

1.4论文研究内容及意义

1.4.1研究内容

本文的主要内容是利用ICP-MS建立了奥硝唑中金属元素杂质含量的测定方法，并对该方法进行了验证。

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