琥珀酸普卡必利中间体的合成

论文总字数：16231字

摘 要

本文对琥珀酸普卡必利进行了简要阐述，在相关文献及合成方法的基础上选用了以4-哌啶甲酸为起始原料，合成中间体1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺的实验过程。将市面上价格低廉的4-哌啶甲酸与氯化亚砜回流反应后减压浓缩，得到4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐，再与甲醇，碳酸钾和1-甲氧基-3-溴丙烷反应得到1-（3-甲氧基丙基）哌啶-4-甲酸甲酯，与氨水反应发生氨解得到1-（3-甲氧基丙基）哌啶-4-甲酰胺，与乙腈，氢氧化钾，二溴海因反应经过Hofmann重排得到粗品中间体1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺，最后进行精馏得到最终产物，总收率为76.7%，纯度为99.56%，对其进行核磁氢谱图结果表征说明所得化合物与预期相符。

关键词：琥珀酸普卡必利；4-哌啶甲酸；Hofmann重排；精馏

Abstract

In this paper, procapilis succinate was briefly described, and on the basis of relevant literature and synthesis methods, the experimental process of synthesis of 1-(3-methoxypropyl) -4-piperidine amine with 4-piperidine formic acid as the starting material was selected. Will be on the market price low 4 - piperidine formic acid and sulfoxide chloride reflux reaction after decompression enrichment, 4 - piperidine get formic acid methyl ester hydrochloride, again with methanol, potash, and 1 - methoxy - 3 - bromine propane reaction to get 1 - (3 - methoxy propyl) piperidine - 4 - methyl formate, ammonia and ammonia reaction solution for 1 - (3 - methoxy propyl) piperidine - 4 - formamide, and acetonitrile, potassium hydroxide, dibromo sea Hofmann rearrangement to obtain coarse product for reaction intermediates 1 - (3 - methoxy propyl) - 4 - piperidine amine, finally get distillation end product, the overall yield was 76.7%, The purity was 99.56%, and the results of NMR hydrogen spectrum indicated that the compound was in line with the expectation.

Keywords:Prucalopride Succinate，4-piperidine formic acid，Hofmann rearrangements，rectification

目录

摘要 ......................................................................................................................................................................I

Abstract ........................................................................................................................................................................II

第一章 前言 1

1.1 琥珀酸普卡必利概述 1

1.2 便秘问题的临床意义 1

1.3 作用机制 2

1.4 药代动力学 2

1.5 不良反应及副作用 3

1.6 适应症 3

1.7 药物相互作用 3

第二章 普卡必利中间体合成的路线选择 4

2.1 背景综述 4

2.2 文献报道的合成路线 4

2.2.1 路线及不足 4

2.3 最终合成路线 5

2.3.1 路线 5

2.3.2 实验部分 6

第三章 实验部分 7

3.1 实验试剂及仪器 7

3.1.1 主要实验试剂 7

3.1.2 设备仪器 7

3.2 实验过程 7

3.2.1 普卡必利中间体211-100的合成 7

3.2.2 普卡必利中间体211-101的合成 10

3.2.3 普卡必利中间体211-102的合成 13

3.2.4 普卡必利中间体的合成 15

第四章 结论与展望 20

4.1 结论 20

4.2 展望 20

致谢 21

参考文献 22

第一章 前言

1.1 琥珀酸普卡必利概述

普卡必利（R-93877、Resolor、Prucalopride），一种化学结构为[4-氨-5-氯-2,3-二羟-N-[1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶-7-苯并呋喃羧基草酰胺单羟基氯化物]的苯并呋喃衍生物，一种在2009年10月在欧盟获批可以适用于治疗慢性便秘的由比利时Movetis公司开发的血清素受体拮抗剂，是一款具有五羟色胺受体激动剂的肠蠕动药物，具有新一代选择性与亲和力，具有恢复受损的肠道壁里肠道功能活动的能力。^[1]对于便秘患者，普卡必利的药效作用稳定并且安全性高。本品为第一个二氢苯并呋喃羧酸衍生物类新型促肠动力剂，可高效选择性刺激5-HT4a和5-HT4b受体，^[2]增加肠道蠕动，改善便秘症状。

普卡必利结构式见图1.1：

图1.1

1.2 便秘问题的临床意义

便秘属于人们日常生活中比较容易发生的一种胃肠道动力性疾病，便秘顾名思义即排便出现困难或者是排便次数不能达到正常次数。多数患有便秘疾病的患者不能达到每周三次及以上的通便次数，甚至有些更加严重的患者突出表现为两到三周的时间范围内通便一次，并且通便时间非常长甚至要超过半个小时;或者是每天排便次数正常，但排便出现困难，粪便硬而结块，且数量较少。部分便秘患者会伴随有腹胀，食欲不振或者是服用不当泻药而引发的排便前的腹痛等。^[3]随着大家饮食不注重均衡摄入，或者是生活工作等压力困扰的影响，使得便秘问题成为目前社会上比较突出的一大隐患，病因复杂，往往给患者带来许多痛苦和烦恼，严重影响着患者的生活质量。

特别是老年人便秘是一个严重的健康问题。便秘与结肠癌、心、脑血管疾病和老年性痴呆等发生有关，老年人冠状动脉和脑血流会因为在排便过程中过分用力而导致改变，脑血量供应不足很容易发生晕厥，甚至高血压患者还会因此发生血压急剧升高，心律失常甚至是猝死。多数人在排便时非常用力，此时腹部的压力急剧上升，容易引起肛裂加重便秘疾病。^[4]随着社会老龄化的不断发展，中国老年人口逐年增加，在人口中比重越来越大，因此对便秘的治疗不容忽视。

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