论文总字数：17030字

摘 要

盐酸他喷他多,它是一种新型镇痛药，人的神经中枢是他喷他多的作用部位。由于其在临床作用上既改善了对人体的副作用，同时又增强了该药的安全性和耐受性，相比于其他类型的镇痛药不良反应大大降低，因此他喷他多的使用范围越来越广，人们对此药各方面的研究也越来越深入。

本文是对盐酸他喷他多合成工艺上的研究，主要是设法对他喷他多合成中间产物的提升，间接提高盐酸他喷他多的产率与质量。通过筛选选出止痛药盐酸他喷他多一条最适合成路线，确定以间甲氧基苯丙酮为原料，经过脱甲基和羟基保护得到间苄氧基苯丙酮，经过曼尼西反应，手性拆分，格氏反应，氢化反应再成盐精制合成他喷他多。对合成路线中的重要中间体(2S,3R)-1-(二甲氨基)-1-（3-苄氧基）-2-甲基-3-戊醇单独进行工艺研究，从3-（二甲氨基）-1-（3-苄氧苯基）-2-甲基-1-丙酮盐酸盐开始，确定后续手性拆分及格式反应两步关键步骤的关键工艺参数，控制关键参数优化反应条件控制上述中间体，从而对最终产物盐酸他喷他多进行质量控制。

关键字：中间体；(2S,3R)-1-(二甲氨基)-1-（3-苄氧基）-2-甲基-3-戊醇；他喷他多；手性拆分；格式反应；工艺参数

Abstract

Tapentadol hydrochloride, a new analgesic acts on the body"s nerve center.Not only because of its side effects on the human body to improve the clinical effect, but also enhances the drug"s safety and tolerability. Adverse reactions compared to other types of analgesics is greatly reduced, so he sprayed his much more and more widely used, more and more in-depth research on all aspects of the drug.

This article is a research of synthesis technology about Tapentadol hydrochloride,mainly seek to the improvement of synthesis of intermediate for Tapentadol hydrochloride, indirectly increasing the yield and quality of Tapentadol hydrochloride.By filtering the selected analgesic Tapentadol hydrochloride a most suitable route, determined with methoxy phenyl acetone as raw materials, after removal of methyl and hydroxyl groups protection benzyloxy phenyl acetone, after Manny West reaction, Chiral, Grignard reactions, hydrogenation refined salt composition he he.On synthesis route in the of important intermediate (2S,3R) -1-(II methyl amino) -1-(3-benzyl oxygen base) -2-methyl -3-e alcohol separate for process research, from 3-(II methyl amino) -1-(3-benzyl oxygen phenyl) -2-methyl -1-acetone hydrochloride salt began, determine follow-up hand sex split points and the format reaction two step key steps of key process parameter, control key parameter optimization reaction conditions control above intermediate, to on eventually product hydrochloride Tapentadol Quality control of hydrochloride.

Keywords:Intermediate; (2S,3R)-1- (dimethylamino) -1- (3-benzyloxy) -2-methyl-3-pentanol;

Tapentadol; Chiral Separation; Grignard Reaction; Process Parameters

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引 言 1

1.1疼痛 1

1.2止痛药的分类 1

1.3盐酸他喷他多 1

1.4 中间体(2S,3R)-1-(二甲氨基)-1-（3-苄氧基）-2-甲基-3-戊醇 2

第二章 确定合成路线 4

2.1他喷他多合成工艺路线 4

2.1.1路线一 4

2.1.2路线二 4

2.1.3路线三 6

2.1.4路线四 6

2.2最终路线确定 8

2.3 (2S,3R)-1-(二甲氨基)-1-（3-苄氧基）-2-甲基-3-戊醇合成的路线确定 9

第三章 实验部分 10

3.1实验试剂及仪器 10

3.1.1实验试剂 10

3.1.2实验仪器 11

3.2中间体2的合成及其关键参数的研究 11

3.2.1实验步骤操作 11

3.2.2中间体2合成关键参数的研究 12

3.2.3确定参数并投料合成产物 13

3.3中间体3的合成及其关键参数的研究 14

3.3.1实验步骤操作 14

3.3.2中间体3合成关键参数的研究 15

3.2.3确定参数并投料合成产物 16

第四章 结论与展望 18

致 谢 19

参考文献(References) 20

附 录 21

第一章 引 言

1.1疼痛

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