论文总字数：23361字

摘 要

当今世界，由于肿瘤的高致死率和难治愈率,人们听到肿瘤两个字无不闻风色变，人类与肿瘤的斗争是一个长期艰难的过程。现在，一共有3种方法可以治疗肿瘤，即化疗、放疗和手术^[1]。可是这些方法都无法避免会对正常组织或细胞造成一定的损伤。所以，我们的治疗需要有一种能力可以正确区分肿瘤细胞与正常细胞。近几年肿瘤靶向的治疗研究十分成功，该药物能特异性识别并且杀伤肿瘤细胞，对生命体正常的组织和细胞不会造成伤害，显现出很好的医学应用前景。相对与普通药物来说，纳米药物以其体积小易吸收的优点，近些年在医疗方向很受欢迎，而超顺磁性氧化铁ferumoxytol纳米颗粒是一种特别的纳米药物，因其具有相对较小的毒副作用和超顺磁性、显著的治疗效果、生物相容性等特点，在肿瘤靶向研究中被广泛运用^[2]。我们课题就选用ferumoxytol纳米颗粒作为载体，尝试amino-FH与ICG-S-CH₂-CH₂-COOH反应，再跟叶酸与阿霉素偶联合成新型抗肿瘤纳米药物，并对这些产品通过紫外、核磁、电镜进行结构确认和表征。

关键词：Ferumoxytol；靶向；偶联；治疗肿瘤

The design, preparation and biological activity evaluation research of Ferumoxytol anti-cancer small-molecule drugs--Icouplet body

Abstract

In today"s world, people all feel scared about tumor because of its high death rate and low cure rate. It is a long difficult process for people to struggle with the tumor. Nowadays, there are three methods to treat cancer, chemotherapy, radiotherapy, and cancer surgery ^[1].But these methods cannot avoid causing the certain damage to normal tissues or cells. Therefore, we curing method need a technique that can correctly distinguish the tumor cells from the normal cells. In recent years, the research of tumor-targeted therapy has been very successful. This drug can specially recognize and kill tumor cells and it will not cause damage to normal tissues and cells of the body, which shows a brilliant prospect in medical application. Compared with the general medicines, recently, nano-drugs are very popular as they are small and easily absorbed. And the Superparamagnetic Iron Oxide ferumoxytol nano-particle is a kind of special nano-drug. Because of its relatively small toxic side effects, super paramagnetism, distinct curing effect, biocompatibility and so on, it is widely used in the research of tumor-targeted therapy ^[2]. We project choose ferumoxytol nano-particles as the carrier. Firstly, we try making the amino-FH and ICG-S-CH₂-CH₂-COOH react, and then synthesize the new anti-tumor nano-drugs with the coupling of folic acid and doxorubicin. Lastly, we will make a confirmation for these products’ structure and characters by UV, NMR and electron microscopy.

Key words: Ferumoxytol; Targeted; Coupling; Treatment of tumor

目 录

摘 要 I

Abstract II

目 录 III

前 言 1

第一章 Ferumoxytol的研究概况 2

1.1 Ferumoxytol纳米颗粒的物理特性 2

1.1.1 Ferumoxytol纳米颗粒的体积与结构特征 2

1.1.2 Ferumoxytol纳米颗粒的表面修饰 2

1.2 磁性纳米颗粒对细胞的影响 3

1.3 Ferumoxytol纳米颗粒在肿瘤靶向治疗中的应用 3

1.3.1 Ferumoxytol纳米颗粒肿瘤热疗机制 3

1.3.2 Ferumoxytol纳米颗粒使热疗靶向化 3

1.4 基因靶向治疗 4

1.4.1 Ferumoxytol 纳米颗粒对基因转染的影响 4

1.4.2 Ferumoxytol 纳米颗粒对病毒性基因载体的影响 4

1.4.3 Ferumoxytol 纳米颗粒与靶向药物载体 4

1.4.4 Ferumoxytol 纳米颗粒对肿瘤多药耐药的影响 5

第二章 试验设计以及合成 6

2.1 Ferumoxytol 医用几丁糖复合物的制备 6

2.1.1凝胶形成机制： 6

2.2 动物热疗试验设计： 6

2.2.1肿瘤动物模型的建立： 6

2.3 Ferumoxytol NPs热疗的理论基础： 7

2.3.1注射剂的制备 7

2.4测温： 8

2.5体内测试程序： 8

2.6试验结果： 8

2.7 Ferumoxytol与化学小分子偶联实验方案 9

第三章 ferumoxytol的合成 10

3.1主要试剂与仪器 10

3.1.1主要试剂 10

3.1.2主要仪器及来源 10

3.2.1合成反应式 10

3.2.2尝试amino-FH与ICG-S-CH₂-CH₂-COOH反应： 11

第四章 表征 13

第五章 总结 21

致 谢 22

参考文献 23

前 言

Ferumoxytol在2009年由FDA批准上市，主要用于治疗慢性肾病（CKD）成人患者的缺铁性贫血，除了可以应用作为静脉补铁剂,ferumoxytol作为核磁共振造影剂也在临床上进行了深入研究。Ferumoxytol标记入干细胞中并能够在进行干细胞移植治疗中可以通过核磁共振观测干细胞的分布，为治疗提供了一种可观察的技术。Ferumoxytol的分子量最大（750kDa），铁含量最高（30mg Fe/mL），血液透析最难清除，游离铁释放量最低。在一个由700例CKD1-5期患者参与的前瞻、双盲、交叉试验中，ferumoxytol不良反应发生率与接受生理盐水注射的患者相似。因此从以上数据可知ferumoxytol的安全有效性在目前上市的纳米载体中为最高。对此我们对该纳米材料当作载体加载抗癌药物的课题的研究。虽然在氧化铁表面进行化学修饰的研究已经进行了很长时间，但是目前对这种潜在的纳米药物的表征方法还不是很完善，对于具体的反应情况以及反应中化学键的类型还不能够确认，而这些问题都是需要深入研究的。目前研究者们进行了多种氧化铁的修饰，但针对已上市的药物ferumoxytol进行化学偶联修饰的研究并不多，而使用目前FDA已批准使用的氧化铁纳米药物继续进行纳米载药的研究，具有重要的研究意义，在临床应用的潜力十分大。我们设计基于实验室条件大批量制备ferumoxytol，利用其表面聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚（PSC）外壳含有的羧基这个活性基团，使用连接体（linker）或直接与小分子药物、荧光染料等其他功能性分子进行化学反应，形成新型的纳米粒-药物复合体，构建一种新型的载药系统。该纳米载药系统兼具磁靶向、荧光造影、肿瘤靶向等潜在的诊断效果与磁热疗、光学治疗、化疗的可预期的治疗作用，是一种多用途的能够用于临床诊疗一体化的纳米药物。

Ferumoxytol的纳米载药系统的建立。Ferumoxytol是由聚葡萄糖山梨醇羧甲醚（PSC）包裹的氧化铁纳米粒，PSC外壳上面含有大量羧基和羟基基团，具有较强的反应活性，能够直接或通过一些连接体（linker）与药物分子，染料分子等进行拼接偶联，得到新型的复合型纳米粒子。对该粒子进行尺寸表征（水动力尺寸，透射电镜），紫外吸收表征，荧光吸收表征，核磁共振弛豫性质和荧光成像的表征，载药量以及释药特性等表征，同时完善偶联药物的工艺方法，构建出基于ferumoxytol的结合有磁共振成像，荧光成像，磁热疗，光学治疗和肿瘤化疗多功能并具有良好理化性质的纳米载药系统。

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