HSP90小分子抑制剂的设计与合成

论文总字数：16028字

摘 要

这些年来，随着人们对病毒在体内复制机制的不断深入研究，越来越多的病毒复制所必须的细胞蛋白被确定，人们发现HSP90（相对分子质量为90KdA左右）作为热休克蛋白家族的中重要一员，就是一类病毒复制的必需物质，HSP90具有稳定蛋白构象、维持细胞功能的作用。在肿瘤细胞中，HSP90被过分地表达，协调肿瘤细胞进行扩散。所以如果能抑制HSP90的表达，可以有效地限制肿瘤细胞的扩散。本课题将从这个背景出发，合成出一种具有较强抑制作用的小分子抑制，能够抑制HSP90的生成，从而能有效抑制肿瘤细胞在体类的代谢和生成。

本论文研究的方向以HSP90抑制剂——根赤壳菌素为先导物，降低HSP90抑制剂的毒副作用同时能够增强药物的药性。共设计两条合成路线，并选择其中较好一条进行合成。

关键字；hsp90、肿瘤细胞、根赤壳菌素。

Abstract

Over the years, as people continued to deepen in vivo mechanism of replication of the virus, more and more necessary for viral replication cellular proteins were identified, it was found that HSP90 (relative molecular mass of about 90KdA) as heat shock protein family in important one, is the necessary material for a class of virus replication, HSP90 protein has a stable conformation orthopedics, maintain cell function. In tumor cells, HSP90 expression is excessively coordinating tumor cell proliferation. So if we can inhibit the expression of HSP90, can effectively limit the spread of cancer cells. This topic will be the background, to synthesize a small molecule has a strong inhibitory effect of inhibiting HSP90 can suppress the generation, which can effectively inhibit tumor cell metabolism and body classes generation in.

Direction of this thesis to HSP90 inhibitors - radicicol for the pilot was to reduce side effects while HSP90 inhibitors can enhance the potency of the drug. Two routes were designed and synthesized, and choose a good conduct

Keywords; hsp90, tumor cells, radicicol.

目 录

摘 要 1

第一章、研究背景与研究目的 4

1.1 研究背景 4

1.2 Hsp90研究意义 4

1.3 抗病毒药物的研究现状 7

第二章、合成路线的选择 7

第三章 、以根赤壳菌素为先导物合成 8

3.1 中间体A2的合成 10

3.2 中间体A3的合成 11

3.3 中间体A4的合成 12

3.4 最终产物A5的合成 13

第四章 、实验难点以及实验总结 14

参考文献 15

致 谢 17

第一章、研究背景与研究目的

1. 研究背景

1．病毒和病毒感染性疾病

病毒(virus)是一类个体微小，无完整细胞结构，含单一核酸(DNA或RNA)型，必须在活细胞内寄生并复制的非细胞型微生物。病毒能增殖、遗传和演化，具有生命最基本的特征。病毒属于亚细胞结构，比细菌还小，较大的病毒直径为300～-450纳米(rim)，较小的病毒直径仅为1 8～22纳米，多数要用电子显微镜才能观察到。病毒没有细胞结构，只有属于自己的核酸及其他一些必需的最简结构。

病毒是介于生物与非生物的一种原始的生命体。其主要特点是：④有单一核酸(DNA或RNA)的基因组和蛋白质外壳，没有细胞结构；②只能在活细胞中增殖。在感染细胞的同时或稍后释放其核酸，然后以核酸复制的方式增殖，而不是以二分裂方式增殖；③严格的细胞内寄生性，完全依赖宿主细胞的能量和代谢系统，获取生命活动所需的物质和能量。自19世纪70年代，类病毒、拟病毒以及朊病毒等亚病毒相继发现，病毒被定义为一类具有生命特性的遗传单位。

至2002年，全世界已发现的病毒超过3600种，能够使人类致病的病毒有1200余种，而且新的病毒仍在不断被发现。病毒感染方式多样，结果各异。

人类的病毒感染十分普遍，临床上很多疾病都与病毒感染有关。如：乙型肝炎、丙型肝炎、流感、腮腺炎、水痘、脊髓灰质炎、巨细胞病毒视网膜炎、流行性出血热、病毒性上呼吸道感染、婴幼儿病毒性肺炎、病毒性心肌炎等。病毒性传染病已成为世界上发病率最高的传染性疾病之一，有近60％的传染病是由病毒引起的，对人类健康构成莫大威胁。

在第三世界国家中，成人几乎都感染过单纯疱疹病毒(HSV)，HSV已成为世界上第四大传染病。在亚洲发展中国家，一般人群的HSV感染率为10％--一30％。在我国，带状疱疹、病毒性水痘发病较多，发病率近1．5％，大约为1 800万人次。少数病毒如巨细胞病毒、风疹病毒等可通过胎盘感染胎儿，造成先天性感染，引起死胎、流产、早产及先天性畸形。病毒性上呼吸道感染的发生更加普遍。WHO 2002年公布，全世界每年出现流感病毒感染有6～12亿人，死亡数为25～50万，死亡率8％～10％。

某些病毒感染与肿瘤的发生有关，有一些病毒能诱发良性肿瘤，如痘病毒科的兔纤维瘤病毒、人传染性软疣病毒和乳多泡病毒科的乳头瘤病毒；另有一些能诱发恶性肿瘤，按其核酸种类可分为DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒。DNA肿瘤病毒包括乳多泡病毒科的SV40和多瘤病毒，以及腺病毒科和疱疹病毒科的某些成员，从肿瘤细胞中可查出病毒核酸或其片段和病毒编码的蛋白，但一般没有完整的病毒粒。RNA肿瘤病毒均属逆转录病毒科，包括鸡和小鼠的白血病和肉瘤病毒，从肿瘤细胞中可检出病毒粒，这两类病毒均能在体外转化细胞。在人类肿瘤中，已证明EB病毒(Epstein．Barrvirus，EBV)与传染性单核细胞增多症、伯基特淋巴瘤和鼻咽癌有密切关系。最近，在一种T细胞白血病中亦查到逆转录病毒。此外，II型疱疹病毒可能与宫颈癌病因有关，乙型肝炎病毒可能与原发性肝癌病因有关。

现今的快速流动、相互依赖和相互关联的世界为病毒的快速传播创造了无数机会。自20世纪70年代开始，新出现的传染病即以空前地、每年新增一种或多种的速度被发现。在过去5年里，世界卫生组织(WHO)在全世界范围内核实了超过1 100起疾病流行事件。

1. Hsp90的研究意义

Hsp90(Heat Shock Protein 90)——热休克蛋白90(叉称为应激蛋白90．Stress一90)，分子量在90kda市右。广泛存在于原核和真核牛物，足细胞中存在的最的蛋白质之一，当细胞受到外界影响时，其表述成倍增加，在胞浆巾、内质网、线粒体、叫绿体中都有其家族成员存在。Hsp90除了可将新牛肽链或非天然态的蛋一质折叠成具自天然态的功能蛋白质外，还参与信号传递分子构象的变化过程,通过对底物蛋白质的作用，影响到疾痫的发牛和发展，而使其成为抗精毒药物作用的靶点之一。

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