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摘 要

达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康公司于2012年经欧洲药品管理局批准上市，是针对治疗2型糖尿病的药物。而其专利即将在2020年到期，因此很多企业都纷纷开始研究该药并开发仿制药。

本课题是采用起始原料为5-溴-2-氯-苯甲酸的合成路线，并对合成方法做了很多的改进措施，选取安全、高效的5-溴2-氯-苯甲酸先与氯化亚砜反应合成酰氯，酰氯再与苯乙醚发生傅克酰基化反应得到酮产物，将酮产物在硼氢化钠与路易斯酸作用下得到设计产物，使实验更加安全。最终制得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷9.11g，总收率为86%，纯度为98.27%。

关键词：达格列净中间体；降糖药；合成

Abstract

Dapagliflozin,the drug treatment for type 2 Diabetes,was development by Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca ,approved by the European Medicines Agency. While it’s patent is about to expire in 2020, many enterprises have begun to study and develop me-toodrugs.

This topic use 5-bromo-2-chloro - benzoic acid as starting material. I have done a lot of improvements on the synthesis method , choose safe and efficient 5-bromo-2-chloro - first synthesized acid chloride with thionyl chloride, phenetole chloride that occurs Friedel-Crafts acylation reaction ketone product. Then obtain the final product in the act of sodium borohydride with a Lewis acid, so that the experiment more safer. Finally,I have obtained 5-bromo-2-chloro-4"-ethoxy diphenyl methane 9.11g, total yield 86% and purity was 98.27%.

Keywords: Dapagliflozin intermediate；Hypoglycemic agents; synthesis

目录

摘 要 Ⅰ

Abstract Ⅱ

第一章 文献综述 1

1.1 前言 1

1.2 达格列净简介 1

1.2.1达格列净的药理作用 2

1.2.2达格列净的吸收及代谢 2

1.3 合成进展 3

1.3.1达格列净的合成进展 2

1.3.2达格列净关键中间体的合成进展 3

1.4 研究内容 4

第二章 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成 5

2.1前言 5

2.2 实验部分 5

2.2.1 仪器 5

2.2.2 试剂 6

2.2.3 分析仪器 6

2.2.4 试剂及原料的物理化学性质 6

2.2.5 实验步骤 7

2.2.5.1 中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯（1）的合成 7

2.2.5.2 中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮（2）的合成 8

2.2.5.3 中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲醇（3）的合成 8

2.2.5.4 产物5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷（4）的合成 8

2.3 实验结果与讨论 9

2.3.1 反应机理 9

2.3.2 合成结果讨论 10

2.3.3 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的分析 11

2.3.3.1 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的外观性状 11

2.3.3.2 溴化物的专属鉴别反应 11

2.3.3.3 氯化物的专属鉴别反应 12

2.3.4 红外光谱表征 12

2.3.5 1H-NMR表征 13

2.3.6 高效液相色谱检测纯度 14

2.4 小结 15

第三章 结论与展望 16

3.1 结论 16

3.1.1 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成 16

3.2 展望 17

致 谢 18

参考文献（References） 19

附 录 20

附图4.1 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的红外光谱图…………………………………………....20

附图4.2 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲醇的¹H-NMR谱图…………………………………………...21

附图4.3 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的¹H-NMR谱图…………………………………………...22

附图4.4 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的¹H-NMR标准谱图……………………………………...23

附图4.5 高效液相色谱谱图…………………………………………………………………….……...24

第一章 文献综述

1.1 前言

糖尿病是一种高血糖的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或者是由于生物作用受损所致。当胰腺不能产生足够的胰岛素，或者当身体不能有效地利用所产生的胰岛素时发生。这导致葡萄糖在血液中（高血糖）的浓度增加糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病^[13]是一种慢性疾病，1型糖尿病（以前称为胰岛素依赖或儿童期发病型糖尿病），其特征在于由缺乏胰岛素的生产。2型糖尿病^[12]（以前称为非胰岛素依赖型或成年发病型糖尿病），由人体无法有效利用胰岛素导致的。这往往是由于体内多余的体重和身体不经常运动。

国际糖尿病组织的调查报告显示，2014年全球患有糖尿病的人数已达3亿多，目前，病患数目在全球呈迅速递增的趋势。中国患有糖尿病的人数位居世界首位，另外，绝大多数的患者分布于发展中国家。糖尿病有部分遗传性因素也有因为生活习惯不良导致的。每年因糖尿病或者糖尿病的并发症死去人数以万计，更有甚者，很多糖尿病患者不知自己得了糖尿病。

因此开发高药效、高选择性、低毒的治疗糖尿病的新药是必然的发展趋势，而且这也符合目前世界研发药品的原则。

1.2 达格列净简介^[2]

达格列净，英文名称：Dapagliflozin（化学名称：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇），商品名为Farxiga，为葡萄糖协调转运蛋白2(SGLT2)的抑制剂，是针对治疗2型糖尿病的药物。为白色固体，其结构式如下图1.1所示。

图1.1 达格列净的结构式

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